Здесь представлен протокол расширенного синтеза промежуточного продукта упатиниба, ACT051-3. Этот метод прост в эксплуатации, недорог и экологичен. Для начала приготовьте ACT051-2, растворив 50 граммов соединения 2-бром-5-тозил-5H-пирроло [2, 3-b] пиразина в 15 миллилитрах N, N-диметилформамида или ДМФА в колбе с круглым дном.
Добавьте 65,3 грамма диизопропилэтиламина в реакционный раствор под защитой азота и охладите температуру до 0-5 градусов Цельсия на прохладной водяной бане. Добавьте 60,2 грамма паратолуолсульфонилхлорида, или TsCL, растворенного в 12 миллилитрах ДМФ, и поднимите температуру до 20-30 градусов Цельсия на теплой водяной бане. Помешивайте около 1 часа.
Добавьте в смесь 600 миллилитров прохладной воды, и помешивайте еще 1 час. Отфильтруйте продукт под вакуумом с помощью стеклянной воронки с шлифовальной доской, обтянутой фильтровальной бумагой. Промыть 200 миллилитрами воды несколько раз и высушить с помощью электрической термостатической сушильной печи для получения бледно-желтого твердого вещества ACT051-2 с выходом 78%Для синтеза ACT051-3 растворите 176,11 грамма ACT051-2 в 366,31 граммах 1,4-диоксана в трехпортовой колбе с круглым дном и добавьте 65,75 грамма трет-бутилкарбамата, 138,21 грамма гранулированного карбоната калия, 11,57 грамма ксанфоса и 2,25 грамма ацетата палладия в раствор.
Нагрейте смесь до 105 градусов Цельсия и помешивайте в течение 7 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры отфильтруйте продукт воронкой Бюхнера. Смойте остатки фильтра 200 миллилитрами этилацетата.
Используйте вакуумный насос с циркуляционной водой для концентрирования продукта при пониженном давлении при температуре от 50 до 60 градусов Цельсия при значении давления минус 0,095 мегапаскаля. Держите насос в рабочем состоянии, чтобы поддерживать давление и получать темно-коричневое масло. Очистите сырой продукт с помощью колоночной хроматографии, элюирования петролейным эфиром и этилацетатом, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества с выходом 93,5%Для пилотного масштабного синтеза ACT051-2 добавьте один килограмм 5,05-молярного ACT051-1 и 1,305 кг 10,1-молярного DIPEA в четырехпортовую колбу с круглым дном.
Добавьте в колбу 3 литра ДМФ и растворите твердое вещество. Нагрейте реакционную смесь до 35 градусов Цельсия. Добавьте 1,203 килограмма 6,31 молярного TsCL в реакционный раствор и помешивайте в течение 1 часа.
Перемешивайте смесь до тех пор, пока завершение реакции не будет подтверждено тонкослойной хроматографией, или ТСХ, и ВЭЖХ. Влейте 8,4 литра прохладной воды, и помешивайте еще полчаса. Отфильтруйте все жидкости с помощью воронки Бюхнера и промойте сырой продукт 600 миллилитрами воды.
Высушите полученный продукт при температуре 70 градусов Цельсия в течение ночи с помощью электрической термостатической печи для вытяжки и получите продукт с выходом 94,9%Для пилотного масштабного синтеза ACT051-3 добавьте в реакционный котел 3,31 литра трет-амилового спирта и 4,97 литра толуола, а затем добавьте 1,66 килограмма ACT051-2, 0,83 килограмма трет-бутилкарбамата, 1,301 кг порошкообразного карбоната калия, 0,11 кг ксанфоса и 0,31 кг ДИПЭА к раствору. После трижды вакуумирования азота, как было показано ранее, добавьте 10 грамм ацетата палладия в реакционный раствор под защитой азота. Нагрейте реакционную смесь до 90 градусов Цельсия и помешивайте в течение 4 часов.
После этого охладите смесь до 40 градусов Цельсия или ниже. Отфильтруйте реакционный раствор с помощью воронки Бюхнера, используя диатомит в качестве фильтрующего средства, и промойте фильтрационную корку толуолом. Собирайте и концентрируйте фильтрат с помощью вакуумного насоса с циркуляцией воды, как показано ранее.
Добавьте 300 миллилитров гептана и помешивайте в течение 20 минут. После повторной фильтрации реакционного раствора воронкой Бюхнера промыть сырой продукт 50 миллилитрами гептана. Высушите и получите продукт с выходом 96,3%Путь реакции и условия промежуточного продукта ACT051-3 до оптимизации и после оптимизации представлены на этом рисунке.
Показано влияние различных форм TsCL на синтетическое соединение ACT051-2. Результаты показывают, что твердый ЦКЛ более благоприятен для промышленного производства. Показано влияние добавления TsCL при различных температурах на синтез ACT051-2.
Выход продукта был увеличен с 97,49% до 98,44% при добавлении TsCL с 0-5 градусов по Цельсию до 23-35 градусов по Цельсию. Представлено влияние различного потребления воды после обработки на синтез ACT051-2. Оптимальные условия были достигнуты при объеме воды после обработки 6 миллилитров на грамм ACT051-2.
Эти данные показывают эффект добавления DIPEA в реакцию для синтеза ACT051-3. Введение ДИПЭА уменьшило количество ацетата палладия в 2,5 раза. Представлено влияние различных состояний карбоната калия и различных реакционных растворителей на реакцию синтетического соединения ACT051-3.
Результаты показывают, что за счет изменения состояния карбоната калия, участвующего в реакции, время реакции сократилось с 7 часов до 3,5 часов. Кроме того, при переходе с трет-амилового спирта/1, 4-диоксана на трет-амиловый спирт/толуол время реакции было сокращено до 3 часов, а площадь пика продукта увеличилась с 84,22% до 88,52%Добавление ДИПЭА имеет решающее значение для пилотного масштабного синтеза и промышленного производства соединения ACT051-3.
