Burada, bir upatinib ara maddesi olan ACT051-3'ün ölçeklendirilmiş sentezi için bir protokol sunulmaktadır. Bu yöntemin kullanımı basit, düşük maliyetli ve çevre dostudur. Başlamak için, ACT051-2'yi, 15 mililitre N, N-dimetilformamid veya DMF içinde 50 gram bileşik 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2, 3-b] pirazini yuvarlak tabanlı bir şişede çözerek hazırlayın.
Azot koruması altındaki reaksiyon çözeltisine 65.3 gram diizopropiletilamin ekleyin ve sıcaklığı soğuk bir su banyosundan 0 ila 5 santigrat dereceye soğutun. 12 mililitre DMF içinde çözünmüş 60.2 gram para-toluen sülfonil klorür veya TsCL ekleyin ve ılık su banyosundan sıcaklığı 20 ila 30 santigrat dereceye yükseltin. Yaklaşık 1 saat karıştırın.
Karışıma 600 mililitre soğuk su ekleyin ve 1 saat daha karıştırın. Filtre kağıdı ile doldurulmuş bir zımpara tahtası ile cam bir huni kullanarak ürünü vakum altında filtreleyin. Birkaç kez 200 mililitre su ile yıkayın ve kurutun,% 78 verim ile soluk sarı katı ACT051-2 elde etmek için elektrikli bir termostatik kurutma fırını kullanarak kurutunACT051-3'ün sentezi için, 176.11 gram ACT051-2'yi 366.31 gram 1, 4-dioksan içinde üç portlu yuvarlak tabanlı bir şişede çözün ve 65.75 gram tert-bütil karbamat ekleyin, Çözeltiye 138.21 gram granül potasyum karbonat, 11.57 gram Xantphos ve 2.25 gram paladyum asetat çözeltiye verilir.
Karışımı 105 santigrat dereceye ısıtın ve azot atmosferi altında 7 saat karıştırın. Karışımı oda sıcaklığına soğuttuktan sonra, ürünü bir Buchner hunisi ile filtreleyin. Filtre kalıntısını 200 mililitre etil asetat ile yıkayın.
Ürünü, eksi 0,095 megapaskal basınç değerine sahip, 50 ila 60 santigrat derecede düşük basınç altında konsantre etmek için sirkülasyonlu bir su vakum pompası kullanın. Basıncı korumak ve koyu kahverengi bir yağ elde etmek için pompayı çalışır durumda tutun. Ham ürünü kolon kromatografisi ile saflaştırın, hedef bileşiği% 93.5 verime sahip beyaz bir katı olarak elde etmek için petrol eteri ve etil asetat ile salınım yapın ACT051-2'nin pilot ölçek büyütme sentezi için, dört portlu yuvarlak tabanlı bir şişeye bir kilogram 5.05 molar ACT051-1 ve 1.305 kilogram 10.1 molar DIPEA ekleyin.
Şişeye 3 litre DMF ekleyin ve katıyı çözün. Reaksiyon karışımını 35 santigrat dereceye ısıtın. Reaksiyon çözeltisine 1.203 kilogram 6.31 molar TsCL ekleyin ve 1 saat karıştırın.
Reaksiyonun tamamlanması ince tabaka kromatografisi veya TLC ve HPLC ile doğrulanana kadar karışımı karıştırın. 8.4 litre soğuk suya dökün ve yarım saat daha karıştırın. Tüm sıvıları bir Buchner hunisi ile filtreleyin ve ham ürünü 600 mililitre suyla durulayın.
Elde edilen ürünü bir elektrikli termostatik çekme fırını kullanarak gece boyunca 70 santigrat derecede kurutun ve% 94.9 verime sahip bir ürün elde edin ACT051-3'ün pilot ölçek büyütme sentezi için, reaksiyon su ısıtıcısına 3.31 litre tert-amil alkol ve 4.97 litre toluen ekleyin ve ardından 1.66 kilogram ACT051-2, 0.83 kilogram tert-bütil karbamat, Çözeltiye 1.301 kilogram toz potasyum karbonat, 0.11 kilogram Xantphos ve 0.31 kilogram DIPEA çözeltisi. Azotu üç kez tahliye ettikten sonra, daha önce gösterildiği gibi, azot koruması altındaki reaksiyon çözeltisine 10 gram paladyum asetat ekleyin. Reaksiyon karışımını 90 santigrat dereceye ısıtın ve 4 saat karıştırın.
Bundan sonra, karışımı 40 santigrat derece veya altına soğutun. Reaksiyon çözeltisini, filtre yardımcısı olarak diyatomit kullanarak bir Buchner hunisi ile filtreleyin ve filtre kekini toluen ile yıkayın. Daha önce gösterildiği gibi, sirkülasyonlu bir su vakum pompası kullanarak filtratı toplayın ve konsantre edin.
300 mililitre heptan ekleyin ve 20 dakika karıştırın. Reaksiyon çözeltisini bir Buchner hunisi ile tekrar filtreledikten sonra, ham ürünü 50 mililitre heptan ile durulayın. Ürünü kurutun ve% 96.3 verimle elde edinOptimizasyondan önce ve optimizasyondan sonra ara ACT051-3'ün reaksiyon yolu ve koşulları bu şekilde sunulmuştur.
Farklı TsCL formlarının sentetik bileşik ACT051-2 üzerindeki etkisi burada gösterilmiştir. Sonuçlar, katı TsCL'nin endüstriyel üretim için daha elverişli olduğunu göstermektedir. Farklı sıcaklıklarda TsCL eklenmesinin ACT051-2 sentezi üzerindeki etkisi burada gösterilmiştir.
TsCL 0 ila 5 santigrat dereceden 23 ila 35 santigrat dereceye eklendiğinde ürün verimi% 97.49'dan% 98.44'e çıkarıldı. Farklı arıtma sonrası su tüketiminin ACT051-2 sentezi üzerindeki etkisi burada sunulmuştur. En uygun koşullar, gram ACT051-2 başına 6 mililitrelik bir arıtma sonrası su hacminde elde edildi.
Bu veriler, ACT051-3'ün sentezi için reaksiyona DIPEA eklenmesinin etkisini göstermektedir. DIPEA'nın piyasaya sürülmesi, paladyum asetat miktarını 2.5 kat azalttı. Farklı potasyum karbonat durumlarının ve farklı reaksiyon çözücülerinin sentetik bileşik ACT051-3'ün reaksiyonu üzerindeki etkisi burada sunulmuştur.
Sonuçlar, reaksiyonda yer alan potasyum karbonatın durumunu değiştirerek, reaksiyon süresinin 7 saatten 3.5 saate düşürüldüğünü göstermektedir. Ek olarak, tert-amil alkol / 1, 4-dioksandan tert-amil alkol / tolüene geçilerek, reaksiyon süresi 3 saate kısaltıldı ve ürün tepe alanı% 84.22'den% 88.52'ye yükseldi DIPEA ilavesi, ACT051-3 bileşiğinin pilot ölçek büyütme sentezi ve endüstriyel üretimi için kritik öneme sahiptir.
