Aqui, um protocolo para a síntese em escala de um intermediário de upatinibe, ACT051-3, é apresentado. Este método é simples de operar, de baixo custo e ecologicamente correto. Para começar, prepare ACT051-2 dissolvendo 50 gramas do composto 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina em 15 mililitros de N, N-dimetilformamida ou DMF em um balão de fundo redondo.
Adicione 65,3 gramas de diisopropiletilamina à solução de reação sob proteção de nitrogênio e resfrie a temperatura a 0 a 5 graus Celsius através de um banho de água fria. Adicione 60,2 gramas de cloreto de sulfonila de para-tolueno, ou TsCL, dissolvido em 12 mililitros de DMF, e eleve a temperatura para 20 a 30 graus Celsius através do banho de água morna. Mexa por cerca de 1 hora.
Adicione 600 mililitros de água fria à mistura e mexa por mais 1 hora. Filtre o produto a vácuo usando um funil de vidro com uma lixa acolchoada com papel de filtro. Lavar com 200 mililitros de água várias vezes, e secar, usando um forno de secagem termostática elétrica para obter o sólido amarelo pálido ACT051-2 com um rendimento de 78%Para a síntese de ACT051-3, dissolver 176,11 gramas de ACT051-2 em 366,31 gramas de 1, 4-dioxano num balão de fundo redondo de três portas e adicionar 65,75 gramas de carbamato de terc-butila, 138,21 gramas de carbonato de potássio granulado, 11,57 gramas de Xantfos e 2,25 gramas de acetato de paládio para a solução.
Aqueça a mistura a 105 graus Celsius e mexa por 7 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura à temperatura ambiente, filtrar o produto com um funil de Buchner. Lave o resíduo do filtro com 200 mililitros de acetato de etila.
Use uma bomba de vácuo de água circulante para concentrar o produto sob pressão reduzida a 50 a 60 graus Celsius, com um valor de pressão de menos 0,095 megapascal. Mantenha a bomba funcionando para manter a pressão e obter um óleo marrom escuro. Purificar o produto bruto com cromatografia em coluna, eluído com éter de petróleo e acetato de etila para obter o composto alvo como um sólido branco com um rendimento de 93,5%Para a síntese piloto scale-up de ACT051-2, adicionar um quilograma de ACT051-1 molar 5,05 e 1,305 quilogramas de DIPEA 10,1 molar a um balão de fundo redondo de quatro portas.
Adicionar 3 litros de DMF ao balão e dissolver o sólido. Aqueça a mistura de reação a 35 graus Celsius. Adicionar 1,203 quilogramas de TsCL 6,31 molares à solução de reacção e agitar durante 1 hora.
Agite a mistura até que a conclusão da reação seja confirmada por cromatografia em camada fina, ou TLC, e HPLC. Despeje 8,4 litros de água fria e mexa por mais meia hora. Filtre todos os líquidos com um funil de Buchner e lave o produto bruto com 600 mililitros de água.
Secar o produto resultante a 70 graus Celsius durante a noite usando um forno de trefilação termostática elétrica e obter um produto com um rendimento de 94,9%Para a síntese piloto de ACT051-3, adicione 3,31 litros de álcool terc-amílico e 4,97 litros de tolueno à chaleira de reação e, em seguida, adicione 1,66 kg de ACT051-2, 0,83 kg de carbamato de terc-butila, 1,301 kg de carbonato de potássio em pó, 0,11 kg de Xantphos, e 0,31 kg de DIPEA para a solução. Depois de evacuar o azoto três vezes, como mostrado anteriormente, adicione 10 gramas de acetato de paládio à solução de reacção sob protecção do azoto. Aqueça a mistura de reação a 90 graus Celsius e mexa por 4 horas.
Depois disso, resfrie a mistura a 40 graus Celsius ou menos. Filtrar a solução de reação com um funil de Buchner usando diatomita como auxiliar de filtro e lavar a torta de filtro com tolueno. Colete e concentre o filtrado usando uma bomba de vácuo de água circulante, como mostrado anteriormente.
Adicione 300 mililitros de heptano e mexa por 20 minutos. Depois de filtrar novamente a solução de reação com um funil de Buchner, enxaguar o produto bruto com 50 mililitros de heptano. Secar e obter o produto com rendimento de 96,3%A rota de reação e as condições do intermediário ACT051-3 antes da otimização e após a otimização são apresentadas nesta figura.
O efeito de diferentes formas de TsCL sobre o composto sintético ACT051-2 é mostrado aqui. Os resultados mostram que TsCL sólido é mais propício à produção industrial. O efeito da adição de TsCL em diferentes temperaturas na síntese de ACT051-2 é mostrado aqui.
O rendimento do produto foi aumentado de 97,49% para 98,44% quando TsCL foi adicionado de 0 a 5 graus Celsius para 23 a 35 graus Celsius. O efeito de diferentes consumos de água pós-tratamento na síntese de ACT051-2 é apresentado aqui. As condições ótimas foram alcançadas com um volume de água pós-tratamento de 6 mililitros por grama ACT051-2.
Estes dados mostram o efeito da adição de DIPEA à reação para a síntese de ACT051-3. A introdução de DIPEA reduziu a quantidade de acetato de paládio por um fator de 2,5. O efeito de diferentes estados do carbonato de potássio e diferentes solventes de reação sobre a reação do composto sintético ACT051-3 são apresentados aqui.
Os resultados mostram que, alterando o estado do carbonato de potássio envolvido na reação, o tempo de reação foi reduzido de 7 horas para 3,5 horas. Além disso, ao mudar de álcool terc-amílico/1, 4-dioxano para álcool terc-amílico/tolueno, o tempo de reação foi encurtado para 3 horas, e a área de pico do produto aumentou de 84,22% para 88,52%A adição de DIPEA é crítica para a síntese em escala piloto e produção industrial do composto ACT051-3.
