Ici, un protocole pour la synthèse à grande échelle d’un intermédiaire de l’upatinib, ACT051-3, est présenté. Cette méthode est simple à utiliser, peu coûteuse et respectueuse de l’environnement. Pour commencer, préparer ACT051-2 en dissolvant 50 grammes du composé 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine dans 15 millilitres de N, N-diméthylformamide ou DMF dans une fiole à fond rond.
Ajouter 65,3 grammes de diisopropyléthylamine à la solution de réaction sous protection azotée et refroidir la température à 0 à 5 degrés Celsius au bain-marie. Ajouter 60,2 grammes de chlorure de para-toluène sulfonyle, ou TsCL, dissous dans 12 millilitres de DMF, et augmenter la température à 20 à 30 degrés Celsius par le bain-marie d’eau chaude. Remuer pendant environ 1 heure.
Ajouter 600 millilitres d’eau froide au mélange et remuer pendant encore 1 heure. Filtrer le produit sous vide à l’aide d’un entonnoir en verre muni d’une planche à poncer rembourrée de papier filtre. Laver plusieurs fois avec 200 millilitres d’eau et sécher à l’aide d’une étuve thermostatique électrique pour obtenir un solide jaune pâle ACT051-2 avec un rendement de 78%Pour la synthèse d’ACT051-3, dissoudre 176,11 grammes d’ACT051-2 dans 366,31 grammes de 1 ,4-dioxane dans une fiole à fond rond à trois orifices et ajouter 65,75 grammes de carbamate de tert-butyle, 138,21 grammes de carbonate de potassium granulaire, 11,57 grammes de Xantphos et 2,25 grammes d’acétate de palladium à la solution.
Chauffer le mélange à 105 degrés Celsius et remuer pendant 7 heures sous atmosphère d’azote. Après avoir refroidi le mélange à température ambiante, filtrer le produit avec un entonnoir Buchner. Lavez le résidu du filtre avec 200 millilitres d’acétate d’éthyle.
Utilisez une pompe à vide à eau circulante pour concentrer le produit sous pression réduite à 50 à 60 degrés Celsius, avec une valeur de pression de moins 0,095 mégapascal. Maintenez la pompe en marche pour maintenir la pression et obtenir une huile brun foncé. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne, en éluant avec de l’éther de pétrole et de l’acétate d’éthyle pour obtenir le composé cible sous forme de solide blanc avec un rendement de 93,5 %Pour la synthèse pilote à grande échelle d’ACT051-2, ajouter un kilogramme de 5,05 molaires ACT051-1 et 1,305 kilogrammes de DIPEA 10,1 molaires dans une fiole à fond rond à quatre orifices.
Ajouter 3 litres de DMF dans la fiole et dissoudre le solide. Chauffer le mélange réactionnel à 35 degrés Celsius. Ajouter 1,203 kilogramme de 6,31 molaires de TsCL à la solution réactionnelle et agiter pendant 1 heure.
Remuer le mélange jusqu’à ce que la fin de la réaction soit confirmée par chromatographie sur couche mince, ou CCM, et CLHP. Versez 8,4 litres d’eau froide et remuez encore une demi-heure. Filtrez tous les liquides avec un entonnoir Buchner et rincez le produit brut avec 600 millilitres d’eau.
Sécher le produit obtenu à 70 degrés Celsius pendant la nuit à l’aide d’un four d’étirage thermostatique électrique et obtenir un produit avec un rendement de 94,9%Pour la synthèse pilote à grande échelle de l’ACT051-3, ajoutez 3,31 litres d’alcool tert-amylique et 4,97 litres de toluène à la bouilloire de réaction, puis ajoutez 1,66 kilogramme d’ACT051-2, 0,83 kilogramme de carbamate de tert-butyle, 1,301 kilogramme de carbonate de potassium en poudre, 0,11 kilogramme de Xantphos et 0,31 kilogramme de DIPEA à la solution. Après avoir évacué l’azote trois fois, comme indiqué précédemment, ajouter 10 grammes d’acétate de palladium à la solution réactionnelle sous protection azotée. Chauffer le mélange réactionnel à 90 degrés Celsius et remuer pendant 4 heures.
Après cela, refroidissez le mélange à 40 degrés Celsius ou moins. Filtrer la solution de réaction avec un entonnoir Buchner en utilisant la diatomite comme auxiliaire filtrant, et laver le gâteau de filtration avec du toluène. Recueillir et concentrer le filtrat à l’aide d’une pompe à vide à eau de circulation, comme indiqué précédemment.
Ajouter 300 millilitres d’heptane et remuer pendant 20 minutes. Après avoir filtré à nouveau la solution réactionnelle avec un entonnoir Buchner, rincer le produit brut avec 50 millilitres d’heptane. Sécher et obtenir le produit avec un rendement de 96,3%La voie de réaction et les conditions de l’intermédiaire ACT051-3 avant optimisation et après optimisation sont présentées dans cette figure.
L’effet de différentes formes de TsCL sur le composé synthétique ACT051-2 est montré ici. Les résultats montrent que la TsCL solide est plus propice à la production industrielle. L’effet de l’ajout de TsCL à différentes températures sur la synthèse de l’ACT051-2 est montré ici.
Le rendement du produit a été augmenté de 97,49 % à 98,44 % lorsque la TsCL a été ajoutée de 0 à 5 degrés Celsius à 23 à 35 degrés Celsius. L’effet de différentes consommations d’eau post-traitement sur la synthèse d’ACT051-2 est présenté ici. Les conditions optimales ont été obtenues à un volume d’eau post-traitement de 6 millilitres par gramme ACT051-2.
Ces données montrent l’effet de l’ajout de DIPEA à la réaction pour la synthèse d’ACT051-3. L’introduction de DIPEA a réduit la quantité d’acétate de palladium d’un facteur de 2,5. L’effet de différents états de carbonate de potassium et de différents solvants réactionnels sur la réaction du composé synthétique ACT051-3 est présenté ici.
Les résultats montrent qu’en changeant l’état du carbonate de potassium impliqué dans la réaction, le temps de réaction a été réduit de 7 heures à 3,5 heures. De plus, en passant de l’alcool tert-amylique/1,4-dioxane à l’alcool tert-amylique/toluène, le temps de réaction a été réduit à 3 heures et la zone de pic du produit est passée de 84,22 % à 88,52 %.
