هنا ، يتم تقديم بروتوكول للتوليف الموسع لوسيط من upatinib ، ACT051-3. هذه الطريقة سهلة التشغيل ومنخفضة التكلفة وصديقة للبيئة. للبدء ، قم بإعداد ACT051-2 عن طريق إذابة 50 جراما من المركب 2-برومو-5-توسيل-5H-بيرولو [2 ، 3-ب] بيرازين في 15 ملليلتر من N أو N-dimethylformamide أو DMF في دورق دائري القاع.
أضف 65.3 جراما من ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين إلى محلول التفاعل تحت حماية النيتروجين ، وقم بتبريد درجة الحرارة إلى 0 إلى 5 درجات مئوية من خلال حمام مائي بارد. أضف 60.2 جراما من كلوريد سلفونيل بارا تولوين ، أو TsCL ، المذاب في 12 ملليلتر من DMF ، وارفع درجة الحرارة إلى 20 إلى 30 درجة مئوية من خلال حمام الماء الدافئ. ضجة لمدة 1 ساعة.
أضف 600 مل من الماء البارد إلى الخليط ، وحركه لمدة 1 ساعة أخرى. قم بتصفية المنتج تحت فراغ باستخدام قمع زجاجي مع لوح صنفرة مبطن بورق الترشيح. يغسل مع 200 ملليلتر من الماء عدة مرات ، وجفف ، باستخدام فرن تجفيف ثرموستاتي كهربائي للحصول على مادة صلبة صفراء شاحبة ACT051-2 مع عائد 78 ٪لتوليف ACT051-3 ، قم بإذابة 176.11 جرام من ACT051-2 في 366.31 جرام من 1،4-ديوكسان في دورق دائري القاع ثلاثي المنافذ ، وأضف 65.75 جراما من كربامات ثلاثي بوتيل ، 138.21 جرام من كربونات البوتاسيوم الحبيبية ، و 11.57 جرام من الزانتفوس ، و 2.25 جرام من أسيتات البلاديوم إلى المحلول.
سخني الخليط إلى 105 درجة مئوية ، وحركيه لمدة 7 ساعات تحت جو من النيتروجين. بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ، قم بتصفية المنتج باستخدام قمع Buchner. اغسل بقايا المرشح ب 200 مل من أسيتات الإيثيل.
استخدم مضخة تفريغ المياه المتداولة لتركيز المنتج تحت ضغط منخفض عند 50 إلى 60 درجة مئوية ، مع قيمة ضغط ناقص 0.095 ميجاباسكال. حافظ على عمل المضخة للحفاظ على الضغط والحصول على زيت بني غامق. تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوغرافيا العمود ، مع استخلاص الأثير البترولي وخلات الإيثيل للحصول على المركب المستهدف كمادة صلبة بيضاء بعائد 93.5٪بالنسبة لتخليق التوسع التجريبي ل ACT051-2 ، أضف كيلوغراما واحدا من 5.05 مولار ACT051-1 و 1.305 كجم من 10.1 مولار DIPEA إلى دورق دائري القاع بأربعة منافذ.
أضف 3 لترات من DMF إلى القارورة ، وقم بإذابة المادة الصلبة. سخني خليط التفاعل إلى 35 درجة سلزية. أضف 1.203 كيلوغرام من 6.31 مولار TsCL إلى محلول التفاعل وحركه لمدة ساعة واحدة.
حرك الخليط حتى يتم تأكيد اكتمال التفاعل بواسطة كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة ، أو TLC ، و HPLC. صب في 8.4 لتر من الماء البارد ، ويقلب لمدة نصف ساعة أخرى. قم بتصفية جميع السوائل باستخدام قمع Buchner ، وشطف المنتج الخام ب 600 مل من الماء.
جفف المنتج الناتج عند 70 درجة مئوية طوال الليل باستخدام فرن سحب ثرموستاتي كهربائي ، واحصل على منتج بعائد 94.9٪بالنسبة لتخليق التوسع التجريبي ل ACT051-3 ، أضف 3.31 لترا من كحول ثلاثي الأميل و 4.97 لترا من التولوين إلى غلاية التفاعل ، ثم أضف 1.66 كجم من ACT051-2 ، 0.83 كجم من كربامات ثلاثي بوتيل ، 1.301 كيلوجرام من مسحوق كربونات البوتاسيوم، و0.11 كيلوجرام من الزانتوفوس، و0.31 كيلوجرام من البازلاء إلى المحلول. بعد إخلاء النيتروجين ثلاث مرات ، كما هو موضح سابقا ، أضف 10 جرامات من أسيتات البلاديوم إلى محلول التفاعل تحت حماية النيتروجين. سخني خليط التفاعل إلى 90 درجة مئوية وحركيه لمدة 4 ساعات.
بعد ذلك ، قم بتبريد الخليط إلى 40 درجة مئوية أو أقل. قم بتصفية محلول التفاعل باستخدام قمع Buchner باستخدام الدياتوميت كمساعد للمرشح ، واغسل كعكة المرشح بالتولوين. قم بجمع وتركيز المرشح باستخدام مضخة تفريغ المياه المتداولة ، كما هو موضح سابقا.
أضف 300 مل من الهبتان وحركه لمدة 20 دقيقة. بعد تصفية محلول التفاعل مرة أخرى باستخدام قمع Buchner ، اشطف المنتج الخام ب 50 مل من الهيبتان. تجف والحصول على المنتج مع العائد من 96.3٪يتم عرض مسار التفاعل وظروف ACT051-3 الوسيط قبل التحسين وبعد التحسين في هذا الشكل.
يظهر هنا تأثير الأشكال المختلفة من TsCL على المركب الاصطناعي ACT051-2. تظهر النتائج أن TsCL الصلب أكثر ملاءمة للإنتاج الصناعي. يظهر هنا تأثير إضافة TsCL عند درجات حرارة مختلفة على تخليق ACT051-2.
تمت زيادة إنتاجية المنتج من 97.49٪ إلى 98.44٪ عند إضافة TsCL من 0 إلى 5 درجات مئوية إلى 23 إلى 35 درجة مئوية. يتم عرض تأثير استهلاك المياه المختلفة بعد المعالجة على تخليق ACT051-2 هنا. تم تحقيق الظروف المثلى عند حجم مياه ما بعد المعالجة يبلغ 6 ملليلتر لكل جرام ACT051-2.
توضح هذه البيانات تأثير إضافة DIPEA إلى التفاعل لتخليق ACT051-3. أدى إدخال DIPEA إلى تقليل كمية أسيتات البلاديوم بعامل 2.5. يتم عرض تأثير الحالات المختلفة لكربونات البوتاسيوم ومذيبات التفاعل المختلفة على تفاعل المركب الاصطناعي ACT051-3 هنا.
أظهرت النتائج أنه من خلال تغيير حالة كربونات البوتاسيوم المشاركة في التفاعل ، تم تقليل وقت التفاعل من 7 ساعات إلى 3.5 ساعات. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال التبديل من كحول ثلاثي الأميل / 1 ، 4-ديوكسان إلى كحول ثلاثي الأميل / التولوين ، تم تقصير وقت التفاعل إلى 3 ساعات ، وزادت مساحة ذروة المنتج من 84.22٪ إلى 88.52٪ تعد إضافة DIPEA أمرا بالغ الأهمية للتوليف التجريبي والإنتاج الصناعي للمركب ACT051-3.
