Melhor controle da pressão arterial em casa por denervação renal mediada por ozônio guiada por TC para pacientes com hipertensão resistente

A denervação renal (RDN) mediada por ozônio guiada por TC, injetando uma mistura de gás O_{2-O 3} ao redor dos gânglios lombares, reduz a carga de medicamentos anti-hipertensivos e atinge uma taxa de controle da pressão arterial domiciliar aprimorada. Apresentamos uma nova técnica de NDR simplificada, unilateral e sem contraste que minimiza a lesão arterial renal no tratamento de pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR).

O acúmulo de evidências de ensaios clínicos nos últimos anos tem apoiado consistentemente a eficácia da denervação simpática renal (RDN) na redução da pressão arterial (PA). No entanto, a técnica de RDN baseada em cateter mais amplamente utilizada ainda apresenta limitações na prática clínica. Portanto, é necessário desenvolver uma abordagem alternativa de RDN para o controle da PA. Em nosso ensaio clínico anterior, demonstramos que a RDN mediada por ozônio guiada por TC reduziu efetivamente a PA no consultório e ambulatorial 12 semanas após o procedimento em pacientes com hipertensão resistente (RH). Neste estudo, avaliamos ainda a eficácia dessa técnica no controle domiciliar da PA de 15 pacientes com HAR. Com base no uso reduzido de medicamentos anti-hipertensivos após o procedimento, as taxas de controle da PA domiciliar (<140/90 mmHg) para a coorte geral foram de 60,0%/93,3%, 80,0%/100% e 80,0%/100% nas semanas 4, 8, 12, respectivamente, e 57,1%/90,91, 81,8%/100% e 90,9%/100% nas semanas 4, 8, 12 para pacientes com função renal basal normal. Além disso, 33,3% dos pacientes atingiram a meta ideal de PA matinal de ≤135/85 mmHg. Nenhuma complicação foi relatada intra ou pós-procedimento. Apresentamos uma técnica simplificada, operada unilateralmente e sem contraste que evita a lesão da artéria renal no tratamento da HAR.

A hipertensão arterial resistente (HAR) é diagnosticada quando os indivíduos não atingem as metas de PA apesar de tomarem três medicamentos anti-hipertensivos, ou quando os indivíduos atingem a meta de PA, mas necessitam de quatro ou mais medicamentos anti-hipertensivos¹. A UR está associada a um risco significativamente maior de eventos adversos cardiovasculares e renais². A denervação simpática renal (RDN) - da simpatectomia cirúrgica ou da atual RDN baseada em cateter - demonstrou ser eficaz no tratamento da RH ^3,4,5.

Devido à invasividade e aos efeitos colaterais graves, a simpatectomia cirúrgica foi eliminada. Ainda existem algumas limitações para a NDR baseada em cateter, incluindo dependência de contraste, potencial lesão da artéria renal, custo-efetividade relativamente menor e a necessidade de assistência especial por cateter⁶. Essas limitações destacam a necessidade de abordagens aprimoradas de RDN. Nos últimos anos, outras técnicas de RDN, como RDN mediada por etanol perivascular guiada por TC, RDN transuretral laparoscópica e RDN perivascular unilateral baseada em laparoscopia, foram introduzidas, demonstrando redução efetiva da PA 7,8,9,10.

O gânglio simpático, especialmente os gânglios de T9-L2, são componentes importantes da inervação simpática renal e são convenientes para serem direcionados sob orientação de TC^11,12. O gânglio sempático foi o primeiro alvo da RDN na cirurgia. Um experimento recente com animais mostrou que a injeção de etanol no gânglio do tronco celíaco resultou em redução significativa da PA. Altas concentrações de ozônio (18-30 μg/mL) promovem um aumento nas taxas de apoptose e morte celular de neuroblastos¹³. Nosso estudo anterior mostrou que o RDN mediado por ozônio guiado por TC reduziu efetivamente a PA de consultório e ambulatorial 12 semanas após o procedimento em pacientes com RH¹⁴. Neste estudo, avaliamos as mudanças no regime anti-hipertensivo e o efeito da taxa de controle da PA domiciliar dessa abordagem de RDN.

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética do Hospital da Cruz Vermelha de Guangzhou (nº 2022-145-01), e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes da inscrição. Este ensaio clínico de braço único foi projetado e registrado em Chictr.org.cn (ChiCTR2300071375).

1. Desenho do estudo

NOTA: Este foi um estudo clínico prospectivo de braço único com o objetivo de observar a taxa de controle da PA domiciliar em pacientes antes e após o procedimento.

1. Definir os seguintes critérios inclusivos: idade entre 18 e 80 anos; pacientes hipertensos com PA elevada acima de 140/90 mmHg mesmo com o uso simultâneo de três medicamentos anti-hipertensivos de diferentes classes, comumente incluindo um diurético; ou pacientes cuja PA atinge menos de 140/90 mmHg com ≥4 medicamentos anti-hipertensivos.
2. Excluir os seguintes pacientes: hipertensão secundária diagnosticada; deformidades da coluna vertebral ou infecciosas; angioplastia prévia da artéria renal ou denervação baseada em cateter; ablação prévia por radiofrequência do disco vertebral interno lombar ou bloqueio simpático; e história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses antes da inscrição; pacientes que não carregaram as escalas em tempo hábil, conforme necessário, durante o período de acompanhamento.
3. Avaliação da carga de medicação anti-hipertensiva (AHMB)
   1. Avaliar a carga de medicamentos anti-hipertensivos por meio da contagem do número de classes de medicamentos, desconsiderando as doses. Quando os critérios para redução de medicamentos forem atendidos, considere a descontinuação de uma classe de medicamentos, independentemente da dosagem, como redução de uma carga. Para manter a adesão e evitar mudanças de medicação não comprovadas, peça à equipe de acompanhamento que verifique o plano de medicação com os pacientes semanalmente e certifique-se de que os elegíveis para redução estejam seguindo os ajustes prescritos.
4. Defina os critérios para redução de medicamentos anti-hipertensivos como pressão arterial sistólica (PAS) ≤ 110 mmHg em pelo menos duas medições consecutivas após o procedimento.
5. Monitor de PA doméstico
   1. Para garantir a precisão da medição da PA em casa, treine todos os pacientes formalmente para medir sua PA em casa em quatro momentos diferentes a cada dia de maneira padronizada: ao acordar, às 10:00, às 16:00 e antes de dormir. Solicite que os pacientes registrem suas leituras de PA em casa em um formulário de registro, que será coletado pela equipe do estudo todas as semanas durante o acompanhamento. Defina o controle da PA domiciliar como PAS de ≤140 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) de ≥90 mmHg.
      NOTA: Um dispositivo eletrônico automático foi usado para medir a PA da artéria braquial.
6. Segurança: Relate e registre todos os possíveis eventos adversos por meio de chamadas telefônicas, aplicativos de mensagens ou no ambulatório. As complicações potenciais incluem hipotensão ortostática, disfunção gastrointestinal, disúria e disfunção erétil masculina.

2. Preparação antes do procedimento (treinamento em posição prona para pacientes na enfermaria)

1. Faça com que o paciente assuma uma posição de bruços na cama, estendendo os braços paralelos acima da cabeça.
2. Coloque um travesseiro sob a parte inferior do abdômen para achatar a curva lombar, garantindo que as costas e as nádegas estejam no mesmo nível.
   NOTA: A colocação do travesseiro pode variar de acordo com os tipos de corpo individuais.
3. Realize este exercício duas vezes ao dia durante 2-3 dias com o objetivo de manter a posição estacionária por pelo menos 20 min.

3. Denervação renal mediada por ozônio (em laboratório de TC)

1. Remova a roupa superior do paciente para expor o tronco.
2. Conecte os eletrodos e conecte-os a um monitor de eletrocardiograma.
3. Meça a pressão arterial supina.
4. Faça com que o paciente mude para a posição de bruços, garantindo conforto e estabilidade.
5. Para pontos de referência na superfície corporal, coloque um fio de metal na linha média do tronco (aproximadamente no nível T12-L3) para atuar como referência para a distância de desvio da linha média do ponto de punção da superfície corporal sob orientação de TC (Ponto C na Figura 1).
6. Identifique o alvo da punção
   1. Use um tomógrafo para obter imagens anteroposterior e lateral da coluna lombar (intervalo: S2 a T11) para contagem vertebral e avaliação das vértebras de transição.
   2. Nas imagens transversais, identifique o nível de origem da artéria renal esquerda e determine o ponto-alvo da injeção (Ponto A na Figura 1) no terço anterolateral da borda vertebral direita neste nível.
      NOTA: Se a artéria renal estiver diretamente abaixo do processo transverso no mesmo nível, ajuste o nível de injeção para evitar o processo transverso.
   3. Registre a posição do plano transversal correspondente.
7. Medição de parâmetros de punção guiada por TC
   1. Na imagem transversal selecionada na etapa 3.6.2, identifique o ponto-alvo de injeção A (Figura 1) no terço anterolateral do lado vertebral.
      NOTA: O ponto-alvo deve estar abaixo da fáscia do músculo psoas maior ipsilateral, ~ 2-3 mm de distância da artéria renal esquerda.
   2. Desenhe uma linha de A ao longo da borda lateral externa do psoas maior esquerdo. A intersecção dessa linha com a superfície corporal é o ponto de punção cutânea B, com o fio metálico na superfície corporal lombar correspondendo ao ponto C. Meça o comprimento de AB (profundidade de inserção da agulha), o ângulo entre AB e BC (ângulo de punção Q) e o comprimento de BC (distância lateral do ponto de punção da superfície corporal a partir da linha média (Figura 1)).
      NOTA: Certifique-se de que a agulha permaneça inteiramente dentro do psoas maior ao longo de sua trajetória.
8. Posicionamento do ponto de punção de superfície
   1. Ajuste a cama para a posição registrada na etapa 3.6.2. Ative a linha de posicionamento do laser e marque duas linhas usando um marcador: uma ao longo da linha de projeção (linha A) e outra ao longo da linha metálica pré-colocada na linha média da superfície do corpo (linha B). A interseção dessas duas linhas é o ponto C na etapa 3.5.
   2. Remova o fio de metal e marque o ponto de punção B na linha A de acordo com o comprimento do segmento BC medido na etapa 3.7.
9. Protocolo de punção
   1. Colocar uma agulha de 21 G com marcadores de comprimento no ponto B, puncionando no ângulo predeterminado em relação à profundidade prevista. Realize varreduras contínuas de espessura de corte de 2 mm ao redor do ponto de punção ± 0,4-0,8 cm para confirmar a ponta da agulha.
      NOTA: Se houver resistência, indicando um ângulo de punção excessivo e contato agulha-vértebra, retraia e reajuste o ângulo de punção sob orientação de TC.
   2. Conecte uma seringa de 10 mL, certifique-se de que nenhum sangue ou gás seja aspirado e, em seguida, injete 2 mL de ropivacaína a 10%. Use uma seringa de 20 mL para extrair 10 mL de mistura de gás O_{2-O 3} de um gerador de ozônio medicinal e injete lentamente ao longo da agulha. Repita a tomografia computadorizada para mostrar a distribuição do ozônio.
      NOTA: A concentração de ozônio é de 30 μg/mL.
10. Após o procedimento, peça ao paciente para deitar em decúbito dorsal e medir a PA do manguito a cada 5 min. Certifique-se de que o monitoramento na sala de tomografia computadorizada dure pelo menos 20 minutos.

Características da linha de base:
Inicialmente, foram selecionados 20 pacientes. Dois pacientes com diagnóstico de estenose de artéria renal e um com síndrome da apneia do sono foram excluídos, resultando em 17 pacientes elegíveis para inclusão. Desses 17 pacientes, dois não puderam continuar no acompanhamento. Por fim, 15 pacientes foram incluídos nesta observação clínica, com idade de 65,1 ± 10,8 anos. Seis pacientes (6/15; 40,0%) apresentavam disfunção renal crônica e um (1/15; 5,9%) estava em diálise no momento da inscrição. Onze pacientes (11/15; 73,3%) faziam uso de medicamentos anti-hipertensivos há mais de 10 anos. A PAS e a PAD médias de 24 h foram de 136,1 ± 20,9 mmHg e 72,1 ± 11,7 mmHg, respectivamente, com o AHMB de 4,1 ± 1,1.

Mudanças no regime de medicamentos anti-hipertensivos após o procedimento
Uma paciente preencheu os critérios de redução da medicação imediatamente após o procedimento e não fez uso de nenhum anti-hipertensivo até 24 horas depois, quando sua PA aumentou gradualmente para mais de 110/70 mmHg. Os outros seis pacientes preencheram os critérios durante o acompanhamento. Com 12 semanas de pós-operatório, o percentual de pacientes que necessitaram de mais de quatro tipos de medicamentos para controle da PA caiu de 87,8% para 53,3% para o total dos participantes e de 81,1% para 45,5% para aqueles com função renal normal basal (Tabela 1).

O procedimento pós-procedimento da taxa de controle da PA doméstica
A taxa de controle da PA domiciliar foi calculada de acordo com o limiar de PA de ≤140/90 mmHg. As taxas de controle total de PAS e PAD foram de 60,0% e 93,3% na semana 4, 80,0% e 100% na semana 8 e 80,0% e 100% na semana 12, respectivamente (Figura 2A). Para pacientes com função renal basal normal, apenas dois (18,2%) e um (9,1%) pacientes não atingiram o padrão de PAS < 140 mmHg nas semanas 8 e 12, respectivamente (Figura 2B).

Para cada horário, em comparação com a PA às 10:00, 16:00 e à noite, a PA matinal permaneceu significativamente maior do que outras em 12 semanas após o procedimento (135,5 ± 8,9 / 81,6 ±6,4 vs 130,3 ± 8,9 / 79,2 ± 6,45, 130,5 ± 7,7 / 76,9 ± 6,1, 131,3 ± 8,0 / 77,5 ± 4,9). Aos 3 meses de acompanhamento (da semana 9 à semana 12), as taxas de controle da PA em cada momento para todos os pacientes foram de 37,2%, 81,0%, 70,7% e 86,0%, respectivamente (Figura 2C). No entanto, para patentes com função renal basal normal, as taxas de controle nos quatro momentos foram de 55,6%, 90%, 77,8% e 90,0%, respectivamente (Figura 2D). Dentre eles, 33,3% da PA matinal atingiram a meta ótima de ≤135/85 mmHg. Nenhuma complicação foi relatada durante o procedimento ou no período de acompanhamento.

Figura 1: Identificação do ponto de punção, profundidade, caminho e ângulo. (A) Identifique o ponto A primeiro. Em seguida, desenhe a linha AB (ao longo da lateral externa do músculo Psoas) para obter o ponto B e, em seguida, meça a distância de AB como a profundidade da punção e considere a distância de BC como a distância lateral até a linha central da pele. O ângulo de punção (α) é o ângulo entre a linha AB e a linha BC. (B) A difusão da mistura de gases (seta vermelha). A: ponto A (estrela vermelha) - o ponto alvo. Ponto C (mancha branca) - a seção transversal da linha de metal pré-posicionada. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2: Taxa de controle da PA domiciliar. (A) As taxas de controle da PAS e PAD médias foram de 60% e 93% na semana 4, 80% e 100% na semana 8 e 80% e 100% na semana 12. (B) A maioria dos pacientes (91%) com função renal normal atingiu a meta de controle da PA no acompanhamento de 12 semanas. (C) As taxas de controle da PA em cada momento para todos os pacientes foram de 37,2%, 81,0%, 70,7% e 86,0%, respectivamente. (D) Para pacientes com função renal basal normal, as taxas de controle nos quatro momentos foram de 55,6%, 90%, 77,8% e 90,0%, respectivamente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Tabela 1: Mudanças no esquema de medicamentos anti-hipertensivos após o procedimento. Após o procedimento, o percentual de pacientes que necessitaram de ≥4 tipos de anti-hipertensivos para manter a PA < 140/90 mmHg caiu de 87,6% (13 de 15) para 53,5% (8 de 15). Para pacientes com função renal normal no início do estudo, após o procedimento, a porcentagem de pacientes que necessitaram de ≥4 tipos de medicamentos anti-hipertensivos para manter a PA < 140/90 mmHg caiu de 81,8% (9 de 11) para 45,5% (5 de 11). Nenhum dos resultados acima atende à significância estatística no teste exato de Fisher. Cr: Creatinina.Abreviação: Cr = Creatinina.

Nosso estudo anterior demonstrou que a RDN mediada pelo ozônio reduziu significativamente a PA intra-hospitalar, consultório e ambulatorial, bem como o uso de medicamentos anti-hipertensivos. A redução da PA foi rápida e persistiu durante as 12 semanas de acompanhamento. Além disso, observamos que o efeito de redução da PA foi particularmente notável em pacientes com função renal basal normal¹⁴. Neste estudo, o RDN mediado por ozônio guiado por TC mostrou o efeito de um melhor controle da PA em casa para pacientes com RH.

Dado que as características anatômicas da inervação simpática dos rins servem como base fundamental para esta técnica, é de extrema importância garantir a precisão no processo de injeção. Consequentemente, enfatizamos fortemente que o ponto-alvo da injeção deve ser posicionado o mais próximo possível do local onde a artéria renal esquerda se origina da aorta descendente, maximizando assim a eficácia e a precisão da técnica em alinhamento com seus fundamentos anatômicos. Portanto, recomenda-se uma espessura inicial de 1 mm na TC para exibir completamente as artérias renais e identificar quaisquer artérias renais acessórias, que podem estar relacionadas à baixa resposta de redução da PA. Se a origem da artéria renal esquerda estiver localizada diretamente abaixo do processo transverso vertebral, o nível-alvo deve ser ajustado para cima para evitar o processo transverso. É imperativo não selecionar um nível-alvo inferior. Isso ocorre porque os gânglios simpáticos lombares que inervam os rins geralmente estão situados nos níveis T8-12 e L1-2¹¹. Optar por um nível mais baixo aumenta significativamente a probabilidade de perder os principais componentes anatômicos do sistema simpático renal, prejudicando assim a eficácia do procedimento.

Ao identificar o ponto-alvo, é crucial considerar o arranjo anatômico da cadeia nervosa simpática, que se estende ao longo de ambos os lados das vértebras. Consequentemente, o ponto-alvo ideal deve estar precisamente situado na porção anterolateral de um terço da vértebra lombar. Dado que a artéria do psoas maior lombar geralmente corre ao lado das vértebras, a agulha de punção deve ser colocada com precisão aproximadamente ~ 1 mm lateral à borda vertebral. Além disso, a seleção do ponto-alvo não deve apenas estar próxima aos gânglios simpáticos lombares, mas também garantir que a punção penetre na fáscia do músculo psoas maior. O não cumprimento desses critérios pode resultar na retenção do ozônio no músculo psoas maior, impedindo-o de entrar em contato com os gânglios e potencialmente diminuindo a eficácia do procedimento.

A TC revela duas estruturas anatômicas adicionais envolvidas na inervação simpática renal nas proximidades do ponto-alvo: o gânglio aortorenal, localizado no ângulo entre a aorta e a artéria renal, e as fibras nervosas simpáticas que estão embutidas na parede da artéria renal. Portanto, um ponto-alvo mais baixo permite que o ozônio atinja potencialmente um ou todos os três alvos anatômicos relevantes - os gânglios simpáticos lombares, o gânglio aortorrenal e as fibras nervosas simpáticas na parede da artéria renal - resultando em uma desnervação mais abrangente. No entanto, deve-se tomar cuidado para evitar qualquer lesão da artéria renal. Para minimizar esse risco, recomendamos posicionar o ponto de injeção 2-3 mm acima da artéria renal.

Uma vez que o ponto-alvo ideal tenha sido determinado com precisão, uma linha deve ser traçada para cima ao longo da margem lateral do músculo psoas maior ipsilateral para identificar o local da punção na superfície. Este processo ajuda a garantir que o ponto de entrada seja o mais lateral possível, otimizando o ângulo de punção. É crucial evitar uma trajetória que ultrapasse o limite lateral do músculo psoas maior, pois isso pode danificar a fáscia renal. Em pacientes do sexo feminino e em alguns homens com músculos psoas maiores relativamente subdesenvolvidos, o ângulo de punção é geralmente mais estreito, às vezes se aproximando de 90°. Esse ângulo acentuado aumenta a probabilidade de a agulha entrar em contato com o processo transverso, aumentando a complexidade e exigindo cuidados adicionais.

Neste estudo, a punção foi realizada apenas no lado esquerdo. Essa abordagem é anatomicamente vantajosa porque a aorta abdominal geralmente fica à esquerda da coluna, aumentando a probabilidade de o ozônio atingir o gânglio aortorrenal e a membrana externa da artéria renal. Em contraste, a veia cava inferior normalmente corre ao longo do lado direito da aorta abdominal, tornando a punção do lado direito mais perigosa devido ao risco aumentado de lesão da veia cava.

Quando o paciente é colocado em decúbito ventral, garantindo que a coluna lombar permaneça em um nível consistente durante a localização da TC e a projeção da superfície. Como as artérias renais em adultos geralmente estão localizadas no nível vertebral L1-L2, é fundamental evitar desvios angulares substanciais entre as vértebras L1 e L2. Recomendamos que os pacientes permaneçam em decúbito ventral por pelo menos 20 minutos para garantir a estabilidade, pois a medição e o procedimento da TC geralmente levam de 5 a 20 minutos. Manter uma posição fixa durante todo o procedimento é fundamental para uma punção bem-sucedida e segura, pois mesmo o menor movimento do paciente pode fazer com que a agulha da punção se desvie da trajetória guiada por TC cuidadosamente calibrada.

Existem várias limitações para este estudo. Primeiro, foi um estudo de viabilidade observacional aberto sem um grupo de controle simulado. O tamanho da amostra foi limitado e a duração do acompanhamento foi limitada a 3 meses. Assim, um ensaio clínico randomizado controlado com uma coorte maior e um período de acompanhamento estendido é necessário para avaliar de forma mais robusta a segurança e a eficácia dessa técnica. Mais investigações mecanicistas também são necessárias para validar nossas descobertas e melhorar nossa compreensão das vias subjacentes. Dado que os nervos simpático e vago regulam a pressão arterial por vias distintas, mas são anatomicamente colocalizados, distinguir com precisão e direcionar seletivamente essas fibras continua sendo um desafio técnico - uma limitação comum das técnicas atuais de RDN. Portanto, é difícil atribuir definitivamente a redução da pressão arterial observada após a injeção de ozônio apenas à modulação simpática seletiva, pois o envolvimento inadvertido do nervo vago não pode ser totalmente excluído. Além disso, este estudo usou a carga de medicamentos como um dos marcadores substitutos de eficácia. Embora a carga de medicamentos possa fornecer informações úteis, ela tem limitações notáveis. Pode não refletir totalmente a eficácia do tratamento, pois não leva em conta fatores como adesão do paciente, interações medicamentosas ou o impacto terapêutico real na progressão da doença. Em estudos futuros, planejamos incorporar escores de eficácia padronizados (por exemplo, Dose Diária Definida pela OMS [OMS-DDD] ou o índice HARC) para fornecer uma avaliação mais abrangente dos resultados do tratamento.

Os autores não têm conflitos de interesse financeiros a declarar.

Este estudo é financiado pelo Departamento Municipal de Ciência e Tecnologia de Guangzhou (2023A03J0984 e 2024A03J0654).