Mejora del control de la presión arterial en el hogar mediante la denervación renal mediada por ozono guiada por TC para pacientes con hipertensión resistente

La denervación renal mediada por ozono (RDN) guiada por TC mediante la inyección de una mezcla de gases _O2-O3 alrededor de los ganglios lumbares reduce la carga de medicación antihipertensiva y logra una tasa mejorada de control de la presión arterial en el hogar. Presentamos una novedosa técnica de RDN, simplificada, unilateral y sin contraste, que minimiza la lesión de la arteria renal en el tratamiento de pacientes con hipertensión (HR) resistente.

La evidencia acumulada de los ensayos clínicos en los últimos años ha respaldado consistentemente la eficacia reductora de la presión arterial (PA) de la denervación simpática renal (RDN). Sin embargo, la técnica de RDN basada en catéter más utilizada todavía tiene limitaciones en la práctica clínica. Por lo tanto, es necesario desarrollar un enfoque alternativo de RDN para el control de la BP. En nuestro ensayo clínico anterior, demostramos que la RDN mediada por ozono guiada por TC redujo eficazmente la PA tanto en el consultorio como en la ambulatoria a las 12 semanas después del procedimiento en pacientes con hipertensión (HR) resistente. En este estudio, evaluamos además la eficacia de esta técnica en el control domiciliario de la PA de 15 pacientes con HR. Sobre la base de la reducción del uso de fármacos antihipertensivos después del procedimiento, las tasas de control de la PA domiciliaria (<140/90 mmHg) para la cohorte general fueron del 60,0%/93,3%, del 80,0%/100% y del 80,0%/100% en las semanas 4, 8 y 12, respectivamente, y del 57,1%/90,91, 81,8%/100% y 90,9%/100% en las semanas 4, 8 y 12 para los pacientes con función renal basal normal. Además, el 33,3% de los pacientes alcanzaron el objetivo óptimo de PA matutino de ≤135/85 mmHg. No se reportaron complicaciones intra o post procedimiento. Presentamos una técnica de RDN simplificada, operada unilateralmente, sin contraste, que evita la lesión de la arteria renal en el manejo de la HR.

La hipertensión resistente (HR) se diagnostica cuando los individuos no cumplen con los objetivos de PA a pesar de tomar tres medicamentos antihipertensivos, o cuando los individuos alcanzan el objetivo de PA pero requieren cuatro o más medicamentos antihipertensivos¹. La HR se relaciona con un riesgo significativamente mayor de eventos adversos cardiovasculares y renales². La denervación simpática renal (RDN), a partir de la simpatectomía quirúrgica o de la actual RDN basada en catéter, demostró ser efectiva en el tratamiento de la HR ^3,4,5.

Debido a la invasividad y a los graves efectos secundarios, se ha eliminado la simpatectomía quirúrgica. Todavía existen algunas limitaciones para la RDN basada en catéter, incluyendo la dependencia del contraste, la posible lesión de la arteria renal, la costo-efectividad relativamente más baja y el requerimiento de asistencia especial con catéter⁶. Estas limitaciones ponen de manifiesto la necesidad de mejorar los enfoques de RDN. En los últimos años, se han introducido otras técnicas de RDN, como la RDN perivascular mediada por etanol guiada por TC, la RDN transuretral de base laparoscópica y la RDN unilateral perivascular de base laparoscópica, que demuestran una reducción efectiva de la PA 7,8,9,10.

Los ganglios simpáticos, especialmente los ganglios de T9-L2, son componentes importantes de la inervación simpática renal y son convenientes para el tratamiento bajo la guía de la TC^11,12. El ganglio simpático fue el primer objetivo de la RDN en la cirugía. Un experimento reciente con animales ha demostrado que la inyección de etanol en el ganglio del tronco celíaco resultó en una reducción significativa de la PA. Las altas concentraciones de ozono (18-30 μg/mL) promueven un aumento en las tasas de apoptosis y muerte celular de neuroblastos¹³. Nuestro ensayo previo mostró que la RDN mediada por ozono guiada por TC disminuyó efectivamente la PA en el consultorio y ambulatoria 12 semanas después del procedimiento en pacientes con HR¹⁴. En este estudio, evaluamos los cambios en el régimen antihipertensivo y el efecto de la tasa de control de la PA domiciliaria de este enfoque de RDN.

Este estudio fue aprobado por la Junta de Ética del Hospital de la Cruz Roja de Guangzhou (n.º 2022-145-01), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. Este ensayo clínico de un solo grupo se diseñó y registró en Chictr.org.cn (ChiCTR2300071375).

1. Diseño del estudio

NOTA: Este fue un estudio clínico prospectivo, de un solo brazo, dirigido a observar la tasa de control de la PA en el hogar en pacientes antes y después del procedimiento.

1. Establecer los siguientes criterios inclusivos: edad entre 18 y 80 años; pacientes hipertensos con PA que se mantiene elevada por encima de 140/90 mmHg incluso con el uso simultáneo de tres medicamentos antihipertensivos de diferentes clases, incluyendo comúnmente un diurético; o pacientes cuya PA alcanza menos de 140/90 mmHg con ≥4 medicamentos antihipertensivos.
2. Excluir a los siguientes pacientes: hipertensión secundaria diagnosticada; deformidades de la columna vertebral o infecciosas; angioplastia previa de la arteria renal o denervación basada en catéter; disco vertebral interno lumbar, ablación por radiofrecuencia o bloqueo simpático; y antecedentes de infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o accidente isquémico transitorio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; pacientes que no cargaron las escalas en tiempo y forma como se requería durante el período de seguimiento.
3. Evaluación de la carga de medicación antihipertensiva (AHMB)
   1. Evaluar la carga de medicación antihipertensiva contando el número de clases de medicación, sin tener en cuenta las dosis. Cuando se cumplan los criterios para la reducción de la medicación, considere la posibilidad de suspender una clase de medicamento, independientemente de la dosis, para reducir una carga. Para mantener la adherencia y prevenir cambios de medicación no comprobados, haga que el equipo de seguimiento verifique el plan de medicación con los pacientes semanalmente y asegúrese de que aquellos elegibles para la reducción estén siguiendo los ajustes prescritos.
4. Establecer los criterios para reducir los fármacos antihipertensivos como la presión arterial sistólica (PAS) ≤ 110 mmHg en al menos dos mediciones consecutivas después del procedimiento.
5. Monitor de presión arterial en el hogar
   1. Para garantizar la precisión de la medición de la PA en el hogar, entrene formalmente a todos los pacientes para que midan su PA en el hogar en cuatro puntos horarios diferentes cada día de manera estandarizada: al despertar, a las 10:00 a.m., a las 4:00 p.m. y antes de acostarse. Solicitar que los pacientes registren sus lecturas de PA en casa en un formulario de registro, que será recogido por el equipo del estudio cada semana durante el seguimiento. Defina el control de la PA en el hogar como una PAS de ≤140 mmHg y una presión arterial diastólica (PAD) de ≥90 mmHg.
      NOTA: Se utilizó un dispositivo electrónico automático para medir la PA de la arteria braquial.
6. Seguridad: Informe y registre todos los posibles eventos adversos a través de llamadas telefónicas, aplicaciones de mensajería o en la clínica ambulatoria. Las posibles complicaciones incluyen hipotensión ortostática, disfunción gastrointestinal, disuria y disfunción eréctil masculina.

2. Preparación antes del procedimiento (entrenamiento en posición prona para pacientes en la sala)

1. Haga que el paciente asuma una posición prona en la cama, extendiendo los brazos paralelos por encima de la cabeza.
2. Coloque una almohada debajo de la parte inferior del abdomen para aplanar la curva lumbar, asegurándose de que la espalda y los glúteos estén al mismo nivel.
   NOTA: La colocación de la almohada puede variar según el tipo de cuerpo individual.
3. Realiza este ejercicio dos veces al día durante 2-3 días con el objetivo de mantener la posición inmóvil durante al menos 20 min.

3. Denervación renal mediada por ozono (en laboratorio de TC)

1. Retire la prenda superior del paciente para exponer el torso.
2. Conecte los electrodos y conéctelos a un monitor de electrocardiograma.
3. Mida la presión arterial en posición supina.
4. Haga que el paciente cambie a una posición prona, asegurando la comodidad y la estabilidad.
5. Para los puntos de referencia en la superficie del cuerpo, coloque un alambre metálico en la línea media del torso (aproximadamente al nivel T12-L3) para que actúe como referencia para la distancia de desviación de la línea media del punto de punción de la superficie del cuerpo bajo la guía de la TC (punto C en la Figura 1).
6. Identificar el objetivo de punción
   1. Use un escáner de tomografía computarizada para obtener imágenes anteroposteriores y laterales de la columna lumbar (rango: S2 a T11) para el recuento vertebral y la evaluación de las vértebras de transición.
   2. En las imágenes transversales, identifique el nivel de origen de la arteria renal izquierda y determine el punto objetivo de inyección (Punto A en la Figura 1) en el tercio anterolateral del borde vertebral derecho a este nivel.
      NOTA: Si la arteria renal está directamente debajo de la apófisis transversa al mismo nivel, ajuste el nivel de inyección para evitar la apófisis transversa.
   3. Registre la posición del plano transversal correspondiente.
7. Medición de parámetros de punción guiada por TC
   1. En la imagen transversal seleccionada en el paso 3.6.2, identifique el punto objetivo de inyección A (Figura 1) en el tercio anterolateral del lado vertebral.
      NOTA: El punto objetivo debe estar por debajo de la fascia del músculo psoas mayor ipsilateral, a ~2-3 mm de distancia de la arteria renal izquierda.
   2. Dibuja una línea desde A a lo largo del borde lateral exterior del psoas mayor izquierdo. La intersección de esta línea con la superficie corporal es el punto de punción cutánea B, con el alambre metálico en la superficie corporal lumbar correspondiente al punto C. Mida la longitud de AB (profundidad de inserción de la aguja), el ángulo entre AB y BC (ángulo de punción Q) y la longitud de BC (distancia lateral del punto de punción de la superficie corporal desde la línea media (Figura 1)).
      NOTA: Asegúrese de que la aguja permanezca completamente dentro del psoas mayor durante toda su trayectoria.
8. Posicionamiento del punto de punción superficial
   1. Ajuste la cama a la posición registrada en el paso 3.6.2. Active la línea de posicionamiento láser y marque dos líneas con un marcador: una a lo largo de la línea de proyección (línea A) y la otra a lo largo de la línea metálica precolocada en la línea media de la superficie del cuerpo (línea B). La intersección de estas dos líneas es el punto C en el paso 3.5.
   2. Retire el alambre metálico y marque el punto de punción B en la línea A de acuerdo con la longitud del segmento BC medida en el paso 3.7.
9. Protocolo de punción
   1. Inserte una aguja de 21 G con marcadores de longitud en el punto B, perforando en el ángulo predeterminado con respecto a la profundidad predicha. Realice escaneos continuos de espesor de corte de 2 mm alrededor del punto de punción ± 0,4-0,8 cm para confirmar la punta de la aguja.
      NOTA: Si se encuentra resistencia, lo que indica un ángulo de punción excesivo y contacto aguja-vértebra, retraiga y reajuste el ángulo de punción bajo la guía de la TC.
   2. Conecte una jeringa de 10 ml, asegúrese de que no se aspire sangre ni gases y luego inyecte 2 ml de ropivacaína al 10%. Use una jeringa de 20 mL para extraer 10 mL de mezcla de gases_O2-O3 de un generador de ozono médico e inyecte lentamente a lo largo de la aguja. Repita la tomografía computarizada para mostrar la distribución del ozono.
      NOTA: La concentración de ozono es de 30 μg/mL.
10. Después del procedimiento, pida al paciente que se acueste en posición supina y mida la presión arterial del manguito cada 5 minutos. Asegúrese de que el monitoreo en la sala de tomografía computarizada dure al menos 20 minutos.

Características basales:
Inicialmente, se seleccionaron 20 pacientes. Se excluyeron dos pacientes diagnosticados con estenosis de la arteria renal y uno con síndrome de apnea del sueño, lo que resultó en 17 pacientes elegibles para la inclusión. De estos 17 pacientes, dos no pudieron continuar en el seguimiento. Finalmente, se incluyeron en esta observación clínica 15 pacientes, con una edad de 65,1 ± 10,8 años. Seis pacientes (6/15; 40,0%) tenían disfunción renal crónica y uno (1/15; 5,9%) estaba en diálisis en el momento de la inscripción. Once pacientes (11/15; 73,3%) llevaban más de 10 años utilizando fármacos antihipertensivos. La PAS y la PAD medias a las 24 h fueron de 136,1 ± 20,9 mmHg y de 72,1 ± 11,7 mmHg, respectivamente, con una AHMB de 4,1 ± 1,1.

Cambios en el régimen de fármacos antihipertensivos después del procedimiento
Una paciente cumplió con los criterios de reducción de la medicación inmediatamente después del procedimiento y no tomó ningún fármaco antihipertensivo hasta 24 h después, cuando su PA aumentó gradualmente a más de 110/70 mmHg. Los otros seis pacientes cumplieron con los criterios durante el seguimiento. A las 12 semanas después del procedimiento, el porcentaje de pacientes que necesitaron más de cuatro tipos de fármacos para controlar su PA disminuyó del 87,8% al 53,3% para todos los participantes y del 81,1% al 45,5% para aquellos con función renal normal basal (Tabla 1).

El procedimiento de control de la tasa de control de la PA en el hogar
La tasa de control de la PA domiciliaria se calculó según el umbral de PA de ≤140/90 mmHg. Las tasas de control total de PAS y PAD fueron de 60,0% y 93,3% en la semana 4, 80,0% y 100% en la semana 8, y 80,0% y 100% en la semana 12, respectivamente (Figura 2A). En los pacientes con función renal basal normal, solo dos (18,2%) y un (9,1%) pacientes no lograron alcanzar el estándar de PAS < 140 mmHg en las semanas 8 y 12, respectivamente (Figura 2B).

Para cada franja horaria, en comparación con la PA a las 10:00 a.m., 4:00 p.m. y noche, la PA matutina se mantuvo significativamente más alta que otras a las 12 semanas después del procedimiento (135.5 ± 8.9/81.6 ±6.4 vs 130.3 ± 8.9/79.2 ± 6.45, 130.5 ± 7.7/76.9 ± 6.1, 131.3 ± 8.0/77.5 ± 4.9). A los 3 meses de seguimiento (de la semana 9 a la semana 12), las tasas de control de la PA en cada momento para todos los pacientes fueron de 37,2%, 81,0%, 70,7% y 86,0%, respectivamente (Figura 2C). Sin embargo, en el caso de los pacientes con función renal basal normal, las tasas de control en los cuatro puntos temporales fueron del 55,6 %, 90 %, 77,8 % y 90,0 %, respectivamente (Figura 2D). Entre ellos, el 33,3% de la PA matutina alcanzó el objetivo óptimo de ≤135/85 mmHg. No se reportaron complicaciones durante el procedimiento ni en el período de seguimiento.

Figura 1: Identificación del punto de punción, la profundidad, la trayectoria y el ángulo. (A) Identifique primero el punto A. A continuación, dibuje la línea AB (a lo largo de la parte lateral externa del músculo psoas) para obtener el punto B, y luego mida la distancia de AB como la profundidad de punción y considere la distancia de BC como la distancia lateral a la línea central de la piel. El ángulo de punción (α) es el ángulo entre la línea AB y la línea BC. (B) La difusión de la mezcla de gases (flecha roja). A: punto A (estrella roja): el punto objetivo. Punto C (punto blanco): la sección transversal de la línea metálica preposicionada. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: Tasa de control de la PA en el hogar. (A) Las tasas de control de PAS y PAD promedio fueron 60% y 93% en la semana 4, 80% y 100% en la semana 8, y 80% y 100% en la semana 12. (B) La mayoría de los pacientes (91%) con función renal normal alcanzaron el objetivo de control de la PA a las 12 semanas de seguimiento. (C) Las tasas de control de PA en cada momento para todos los pacientes fueron 37,2%, 81,0%, 70,7% y 86,0%, respectivamente. (D) Para los pacientes con función renal basal normal, las tasas de control en los cuatro puntos temporales fueron 55,6 %, 90 %, 77,8 % y 90,0 %, respectivamente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Tabla 1: Cambios en la pauta farmacológica antihipertensiva después del procedimiento. Después del procedimiento, el porcentaje de pacientes que necesitaron ≥4 tipos de fármacos antihipertensivos para mantener la PA < 140/90 mmHg disminuyó del 87,6% (13 de 15) al 53,5% (8 de 15). Para los pacientes con función renal normal al inicio del procedimiento, después del procedimiento, el porcentaje de pacientes que necesitaron ≥4 tipos de fármacos antihipertensivos para mantener la PA < 140/90 mmHg disminuyó del 81,8% (9 de 11) al 45,5% (5 de 11). Ninguno de los resultados anteriores cumple con la significación estadística en la prueba exacta de Fisher. Cr: Creatinina.Abreviatura: Cr = Creatinina.

Nuestro estudio previo demostró que la RDN mediada por ozono redujo significativamente la PA intrahospitalaria, en el consultorio y ambulatoria, así como el uso de medicamentos antihipertensivos. La reducción de la PA fue rápida y persistió durante las 12 semanas de seguimiento. Además, observamos que el efecto reductor de la PA fue particularmente notable en pacientes con función renal basal normal¹⁴. En este estudio, la RDN mediada por ozono guiada por TC mostró el efecto de un mejor control de la PA en el hogar para pacientes con HR.

Dado que las características anatómicas de la inervación simpática de los riñones sirven como base fundamental para esta técnica, es de suma importancia asegurar la precisión en el proceso de inyección. En consecuencia, enfatizamos fuertemente que el punto objetivo de la inyección debe colocarse lo más cerca posible del sitio donde se origina la arteria renal izquierda desde la aorta descendente, maximizando así la eficacia y precisión de la técnica en alineación con sus fundamentos anatómicos. Por lo tanto, se recomienda un grosor inicial de la tomografía computarizada de 1 mm para mostrar completamente las arterias renales e identificar cualquier arteria renal accesoria, que pueda estar relacionada con una respuesta deficiente a la disminución de la PA. Si el origen de la arteria renal izquierda se encuentra directamente debajo de la apófisis transversa vertebral, el nivel objetivo debe ajustarse hacia arriba para evitar la apófisis transversa. Es imperativo no seleccionar un nivel objetivo inferior. Esto se debe a que los ganglios simpáticos lumbares que inervan los riñones generalmente se encuentran en los niveles T8-12 y L1-2¹¹. Optar por un nivel más bajo aumenta significativamente la probabilidad de pasar por alto los componentes anatómicos clave del sistema simpático renal, lo que socava la eficacia del procedimiento.

A la hora de identificar el punto objetivo, es crucial tener en cuenta la disposición anatómica de la cadena nerviosa simpática, que se extiende a lo largo de ambos lados de las vértebras. En consecuencia, el punto objetivo óptimo debe estar situado con precisión en la porción anterolateral de un tercio de la vértebra lumbar. Dado que la arteria lumbar del psoas mayor generalmente discurre a lo largo de las vértebras, la aguja de punción debe colocarse con precisión aproximadamente ~ 1 mm lateral al borde vertebral. Además, la selección del punto objetivo no solo debe estar muy cerca de los ganglios simpáticos lumbares, sino también garantizar que la punción penetre en la fascia del músculo psoas mayor. El incumplimiento de estos criterios puede dar lugar a que el ozono quede atrapado dentro del músculo psoas mayor, impidiendo así que entre en contacto con los ganglios y disminuyendo potencialmente la eficacia del procedimiento.

La TC revela dos estructuras anatómicas adicionales implicadas en la inervación simpática renal en las proximidades del punto diana: el ganglio aortorrenal, situado en el ángulo entre la aorta y la arteria renal, y las fibras nerviosas simpáticas que están incrustadas dentro de la pared de la arteria renal. Por lo tanto, un punto objetivo más bajo permite que el ozono alcance potencialmente uno o los tres objetivos anatómicos relevantes: los ganglios simpáticos lumbares, el ganglio aortorrenal y las fibras nerviosas simpáticas en la pared de la arteria renal, lo que resulta en una denervación más completa. Sin embargo, se debe tener cuidado para evitar cualquier lesión de la arteria renal. Para minimizar este riesgo, recomendamos encarecidamente colocar el punto de inyección a 2-3 mm por encima de la arteria renal.

Una vez que se ha determinado con precisión el punto objetivo ideal, se debe trazar una línea ascendente a lo largo del margen lateral del músculo psoas mayor ipsilateral para identificar el sitio de punción superficial. Este proceso ayuda a garantizar que el punto de entrada sea lo más lateral posible al tiempo que optimiza el ángulo de punción. Es crucial evitar una trayectoria que supere el límite lateral del músculo psoas mayor, ya que esto puede dañar la fascia renal. En las pacientes femeninas, y en algunos hombres con músculos del psoas mayor relativamente poco desarrollados, el ángulo de punción es generalmente más estrecho, a veces acercándose a los 90°. Este ángulo pronunciado aumenta la probabilidad de que la aguja entre en contacto con la apófisis transversal, lo que añade complejidad y requiere cuidados adicionales.

En este estudio, la punción se realizó únicamente en el lado izquierdo. Este enfoque es anatómicamente ventajoso porque la aorta abdominal generalmente se encuentra a la izquierda de la columna vertebral, lo que aumenta la probabilidad de que el ozono llegue tanto al ganglio aortorrenal como a la membrana externa de la arteria renal. Por el contrario, la vena cava inferior generalmente corre a lo largo del lado derecho de la aorta abdominal, lo que hace que la punción del lado derecho sea más peligrosa debido al mayor riesgo de lesión de la vena cava.

Cuando el paciente se coloca en posición prona, asegurándose de que la columna lumbar permanezca a un nivel constante durante la localización de la TC y la proyección de la superficie. Dado que las arterias renales en los adultos generalmente se encuentran a nivel vertebral L1-L2, es fundamental evitar desviaciones angulares sustanciales entre las vértebras L1 y L2. Recomendamos que los pacientes permanezcan en posición prona durante al menos 20 minutos para garantizar la estabilidad, ya que la medición y el procedimiento de la TC suelen durar entre 5 y 20 minutos. Mantener una posición fija durante todo el procedimiento es fundamental para una punción exitosa y segura, ya que incluso el movimiento más mínimo del paciente puede hacer que la aguja de punción se desvíe de la trayectoria guiada por TC cuidadosamente calibrada.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trató de un estudio de factibilidad observacional abierto sin un grupo de control simulado. El tamaño de la muestra fue limitado y la duración del seguimiento se limitó a 3 meses. Por lo tanto, se justifica un ensayo controlado aleatorizado con una cohorte más grande y un período de seguimiento prolongado para evaluar de manera más sólida la seguridad y eficacia de esta técnica. También se necesitan más investigaciones mecanicistas para validar nuestros hallazgos y mejorar nuestra comprensión de las vías subyacentes. Dado que tanto los nervios simpáticos como los vagos regulan la presión arterial a través de distintas vías, pero están anatómicamente colocalizados, distinguir con precisión y dirigirse selectivamente a estas fibras sigue siendo un desafío técnico, una limitación común de las técnicas actuales de RDN. Por lo tanto, es difícil atribuir definitivamente la reducción observada de la presión arterial después de la inyección de ozono únicamente a la modulación simpática selectiva, ya que no se puede excluir por completo la afectación inadvertida del nervio vago. Además, este estudio utilizó la carga de medicación como uno de los marcadores sustitutos de la eficacia. Si bien la carga de la medicación puede proporcionar información útil, tiene limitaciones notables. Es posible que no refleje completamente la eficacia del tratamiento, ya que no tiene en cuenta factores como la adherencia del paciente, las interacciones con la medicación o el impacto terapéutico real en la progresión de la enfermedad. En estudios futuros, planeamos incorporar puntuaciones de eficacia estandarizadas (p. ej., la dosis diaria definida por la OMS [WHO-DDD] o el índice HARC) para proporcionar una evaluación más completa de los resultados del tratamiento.

Los autores no tienen conflictos de intereses financieros que declarar.

Este estudio está financiado por la Oficina Municipal de Ciencia y Tecnología de Guangzhou (2023A03J0984 y 2024A03J0654).