השוואה בין ביצועי חיזוי של שלוש מערכות שלב בלוטות לימפה בקרצינומה של תאי טבעת חותם המעי הגס בהתבסס על מודל למידת מכונה

מחקר זה מעריך מערכות פרוגנוסטיות לחולי קרצינומה של תאי טבעת חותם המעי הגס באמצעות מודלים של למידת מכונה וניתוחי סיכונים מתחרים. הוא מזהה סיכויי לוג של בלוטות לימפה חיוביות כמנבא טוב יותר בהשוואה לשלב pN, מדגים ביצועי חיזוי חזקים ומסייע בקבלת החלטות קליניות באמצעות כלי חיזוי הישרדות חזקים.

מצב בלוטות הלימפה הוא מנבא פרוגנוסטי קריטי לחולים; עם זאת, הפרוגנוזה של קרצינומה של תאי טבעת חותם המעי הגס (SRCC) זכתה לתשומת לב מוגבלת. מחקר זה חוקר את יכולת החיזוי הפרוגנוסטית של סיכויי הלוג של בלוטות לימפה חיוביות (LODDS), יחס בלוטות הלימפה (LNR) ושלב pN בחולי SRCC באמצעות מודלים של למידת מכונה (Random Forest, XGBoost ו-Neural Network) לצד מודלים מתחרים של סיכונים. נתונים רלוונטיים חולצו ממסד הנתונים של מעקב, אפידמיולוגיה ותוצאות סופיות (SEER). עבור מודלים של למידת מכונה, זוהו גורמים פרוגנוסטיים להישרדות ספציפית לסרטן (CSS) באמצעות ניתוחי רגרסיה של קוקס חד-משתנים ורב-משתנים, ואחריהם יישום של שלוש שיטות למידת מכונה - XGBoost, RF ו-NN - כדי לוודא את מערכת השלבים האופטימלית של בלוטות הלימפה. במודל הסיכון המתחרה, נעשה שימוש בניתוחי סיכונים מתחרים חד-משתנים ורב-משתנים כדי לזהות גורמים פרוגנוסטיים, ונבנתה נומוגרמה כדי לחזות את הפרוגנוזה של חולי SRCC. האזור שמתחת לעקומת מאפיין ההפעלה של המקלט (AUC-ROC) ועקומות הכיול נוצלו כדי להעריך את ביצועי המודל. בסך הכל נכללו במחקר זה 2,409 חולי SRCC. כדי לאמת את יעילות המודל, קבוצה נוספת של 15,122 חולי סרטן המעי הגס, לא כולל מקרי SRCC, נכללה לאימות חיצוני. גם המודלים של למידת המכונה וגם נומוגרמת הסיכון המתחרה הציגו ביצועים חזקים בחיזוי תוצאות ההישרדות. בהשוואה לבימוי pN, מערכות ההיערכות של LODDS הפגינו יכולת פרוגנוסטית מעולה. לאחר ההערכה, מודלים של למידת מכונה ומודלים של סיכונים מתחרים השיגו ביצועי חיזוי מצוינים המאופיינים באבחנה, כיול ופרשנות טובים. הממצאים שלנו עשויים לסייע בקבלת החלטות קליניות מושכלות עבור מטופלים.

סרטן המעי הגס (CRC) מדורג כגידול הממאיר השלישי בשכיחותו בעולם ^1,2,3. קרצינומה של תאי טבעת חותם (SRCC), תת-סוג נדיר של CRC, מהווה כ-1% מהמקרים ומאופיינת בשפע של מוצין תוך תאי העוקף את גרעין התא ^1,2,4. SRCC קשור לעתים קרובות לחולים צעירים יותר, יש לו שכיחות גבוהה יותר בנשים ויש לו שלבי גידול מתקדמים באבחון. בהשוואה לאדנוקרצינומה של המעי הגס, SRCC מראה התמיינות גרועה יותר, סיכון גבוה יותר לגרורות מרוחקות ושיעור הישרדות של 5 שנים של 12%-20% ^בלבד5,6. פיתוח מודל פרוגנוסטי מדויק ויעיל עבור SRCC הוא חיוני לאופטימיזציה של אסטרטגיות טיפול ושיפור התוצאות הקליניות.

מחקר זה נועד לבנות מודל פרוגנוסטי חזק עבור חולי SRCC תוך שימוש בגישות סטטיסטיות מתקדמות, כולל למידת מכונה (ML) ומודלים מתחרים של סיכונים. מתודולוגיות אלו יכולות להתאים ליחסים מורכבים בנתונים קליניים, להציע הערכות סיכונים אינדיבידואליות ולהתעלות על שיטות מסורתיות בדיוק חיזוי. מודלים של למידת מכונה, כגון Random Forest, XGBoost ו-Neural Networks, מצטיינים בעיבוד נתונים בממדים גבוהים ובזיהוי דפוסים מורכבים. מחקרים הראו כי מודלים של בינה מלאכותית חוזים ביעילות תוצאות הישרדות בסרטן המעי הגס, תוך שימת דגש על הפוטנציאל של ML ביישומים קליניים ^7,8. כהשלמה ל-ML, מודלים מתחרים של סיכון מתייחסים לסוגי אירועים מרובים, כגון תמותה ספציפית לסרטן לעומת סיבות מוות אחרות, כדי לחדד את ניתוח ההישרדות. בניגוד לשיטות מסורתיות כמו אומדן קפלן-מאייר, מודלים מתחרים של סיכונים מעריכים במדויק את ההסתברות השולית לאירועים בנוכחות סיכונים מתחרים, ומספקים הערכות הישרדות מדויקות יותר⁸. שילוב ML וניתוח סיכונים מתחרים משפר את ביצועי החיזוי, ומציע מסגרת רבת עוצמה לכלים פרוגנוסטיים מותאמים אישית ב-SRCC ^9,10,11.

גרורות בבלוטות הלימפה משפיעות באופן משמעותי על הפרוגנוזה וההישנות בחולי CRC. בעוד שהערכת שלב N בסיווג TNM היא קריטית, בדיקת בלוטות לימפה לא מספקת - המדווחת ב-48%-63% מהמקרים - עלולה להוביל להערכת חסר של המחלה. כדי לטפל בכך, הוצגו גישות חלופיות כמו יחס בלוטות הלימפה (LNR) וסיכויי הלוג של בלוטות לימפה חיוביות (LODDS). LNR, היחס בין בלוטות לימפה חיוביות (PLNs) לסך בלוטות הלימפה (TLNs), מושפע פחות מספירת TLN ומשמש כגורם פרוגנוסטי ב-CRC. LODDS, היחס הלוגריתמי של PLNs לבלוטות לימפה שליליות (NLNs), הראה יכולת ניבוי מעולה הן ב-SRCC בקיבה והן בסרטן המעי הגס^10,11. למידת מכונה מיושמת יותר ויותר באונקולוגיה, עם מודלים המשפרים את ריבוד הסיכון ותחזיות פרוגנוסטיות על פני סוגי סרטן שונים, כולל סרטן השד, הערמונית והריאות 12,13,14. עם זאת, היישום שלו ב-SRCC המעי הגס נותר מוגבל.

מחקר זה מבקש לגשר על הפער הזה על ידי שילוב LODDS עם ML ומודלים מתחרים של סיכונים כדי ליצור כלי פרוגנוסטי מקיף. על ידי הערכת הערך הפרוגנוסטי של LODDS ומינוף טכניקות חיזוי מתקדמות, מחקר זה נועד לשפר את קבלת ההחלטות הקליניות ולשפר את התוצאות עבור חולי SRCC.

מחקר זה אינו מתייחס לאישור אתי והסכמה להשתתף. הנתונים ששימשו במחקר זה התקבלו ממאגרי מידע. כללנו חולים שאובחנו עם קרצינומה של תאי טבעת המעי הגס בין השנים 2004 ל-2015, כמו גם סוגים אחרים של סרטן המעי הגס. קריטריוני ההדרה כללו חולים עם זמן הישרדות של פחות מחודש, כאלה עם מידע קליני פתולוגי חלקי ומקרים שבהם סיבת המוות לא הייתה ברורה או לא מוגדרת.

1. רכישת נתונים

1. הורד את SEER. השג תוכנת סטטיסטיקה 8.4.3 מאתר מסד הנתונים של SEER (http://seer.cancer.gov/about/overview.html). לאחר הכניסה לתוכנה, לחץ על מפגש רשימת מקרים > נתונים ובחר את נתוני שכיחות SEER Research Plus, 17 רישומים, נובמבר 2021 תת מסד נתונים (2000-2019).
2. לחץ על בחירה > עריכה ובחר {גזע, מין, שנת Dx. שנת אבחון} = '2004', '2005', '2006', '2007', '2008', '2009', '2010', '2011', '2012', '2013', '2014', '2015' ו-{אתר ומורפולוגיה. קידוד האתר ICD-O-3/WHO 2008} = '8490/3'.
3. לאחר מכן לחץ על טבלה, ובממשק המשתנים הזמינים, בחר קידוד מחדש של גיל עם גילאים בודדים ו-100+, מין, נישואים, קידוד מחדש של האתר ICD-O-3/WHO 2008, גודל גידול CS, nodes_examined אזורי (1988+), אזורי nodes_positive(1988+), קבוצת שלב AJCC נגזרת, מהדורה שישית (2004-2015), נגזרת AJCC T, מהדורה שישית (2004-2015), נגזרת AJCC N, מהדורה שישית (2004-2015), נגזרת AJCC M, מהדורה שישית (2004-2015), CEA, קידוד קרינה, קידוד מחדש של כימותרפיה (כן, לא/unk), סיווג מוות ספציפי לגורם SEER, קידוד מחדש של סטטוס חיוני (נעשה שימוש בחתך המחקר), חודשי הישרדות, שנת אבחון.
4. לבסוף, לחץ על פלט, תן שם לנתונים ולחץ על ביצוע כדי להפיק ולשמור את הנתונים. תהליך ההכללה המפורט מוצג באיור 1.
5. הורד נתונים מחולי סרטן המעי הגס, למעט מקרי SRCC, לצורך אימות חיצוני לאחר מכן. לחץ על בחירה > עריכה ובחר {גזע, מין, שנת Dx. שנת אבחון} = '2004', '2005', '2006', '2007', '2008', '2009', '2010', '2011', '2012', '2013', '2014', '2015' ו-{אתר ראשי - מתויג} = 'C18-C20'. חזור על שלבים 1.3 ו-1.4 כדי לקבל מידע פתולוגי קליני ולהוציא דגימות עם {אתר ומורפולוגיה. קידוד האתר ICD-O-3/WHO 2008} = '8490/3' מהקובץ שהורדת.
6. למטרות השוואה, עבד מספר משתנים. סווג את מצב בלוטות הלימפה באמצעות יחס בלוטות הלימפה (LNR) ולוגריתם של הסיכויים לבלוטות לימפה חיוביות (LODDS).
   1. הגדר LNR כיחס בין בלוטות לימפה חיוביות (PLNs) לסך בלוטות הלימפה (TLNs). חשב את ערך ה- LODDS באמצעות הנוסחה:
      loge(מספר PLNs + 0.5) / (מספר בלוטות הלימפה השליליות (NLNs) + 0.5)
      כאשר נוסף 0.5 כדי למנוע תוצאה אינסופית. ערכי החיתוך עבור LNR, LODDS וגודל הגידול נקבעו באמצעות תוכנת X-tile (גרסה 3.6.1) בהתבסס על שיטת ערך ה-P המינימלי.
7. פתח את תוכנת X-tile, לחץ על File > Open ובחר את קובץ הנתונים כדי לייבא אותו לתוכנה. לאחר טעינת הנתונים, מפה את המשתנים: צנזור מתאים למצב ההישרדות, זמן ההישרדות מתאים לזמן ההישרדות, וסמן 1 הוא המשתנה שיש לנתח, מה שמבטיח שהנתונים תואמים כהלכה.
8. לאחר מכן, לחץ על Do > Kaplan-Meier > Marker1 כדי לבצע את ניתוח ההישרדות של קפלן-מאייר וליצור את עקומת ההישרדות. בהתבסס על ההפרדה של עקומות ההישרדות של קפלן-מאייר, מובהקות סטטיסטית (למשל, p-value) ורלוונטיות קלינית, קובעים את ערך החיתוך האופטימלי, ולבסוף מתעדים או מייצאים את תוצאות הניתוח.
   1. חלקו את LNR לשלוש קבוצות: LNR 1 (≤0.16), LNR 2 (0.16 - 0.78) ו-LNR 3 (≥ 0.78). סווג את המטופלים לשלוש קבוצות על סמך LODDS: LODDS 1 (≤ -1.44), LODDS 2 (-1.44 - 0.86) ו-LODDS 3 (≥ 0.86).
   2. סווג את גודל הגידול לשלוש קטגוריות: ≤ 3.5 ס"מ, 3.5 - 5.5 ס"מ ו ≥ 5.5 ס"מ. המרת גיל ממשתנה רציף למשתנה קטגורי. סווג את גילאי המטופלים בזמן האבחנה הראשונית כ-≥60 שנים ו-<60 שנים. סווג את מיקום הגידול על סמך התפלגות גידולי קרצינומה של תאי טבעת חותם (SRCC) כמו המעי הגס הימני, המעי הגס השמאלי והחלחולת. המעי הגס הימני כולל את הצקום, המעי הגס העולה, כיפוף הכבד והמעי הגס הרוחבי, ואילו המעי הגס השמאלי כולל את כיפוף הטחול, המעי הגס היורד, המעי הגס הסיגמואיד וצומת הרקטוסיגמואיד.
9. עבור מחקר זה, הקצו באופן אקראי סך של 2409 נתוני מטופלים מתאימים עם SRCC לקבוצת אימון (N = 1686) וקבוצת אימות (N = 723) ביחס של 7:3. השתמש בקוד הבא לפיצול אקראי, ומקור data.csv ממסד הנתונים של SEER. הקבצים שנוצרו לאחר פיצול אקראי ישמשו להמשך ניתוח.
   ספרייה (סימן כניסה)
   נתונים <- read.csv("data.csv")
   סט.זרע(123)
   train_indices <- createDataPartition(data$variable, p = 0.7, list = FALSE)
   train_data <- נתונים[train_indices, ]
   test_data <- נתונים[-train_indices, ]
   write.csv(train_data, "traindata.csv", row.names = FALSE)
   write.csv(test_data, "testdata.csv", row.names = FALSE)

2. פיתוח ואימות מודלים של ML

1. הורד את תוכנת RStudio (2024.04.2+764) ו-R (4.4.1). פתח את RStudio כדי להריץ תוכנת R. לחץ על קובץ חדש ובחר R Script כדי ליצור ממשק תכנות R חדש. הזן את הקוד הרלוונטי בעורך הקוד ולחץ על הפעל כדי לבצע את הקוד.
2. השתמש בקוד הבא כדי לסנן את המשתנים הכלולים במודלים של ML על ידי ניתוח רגרסיה של קוקס. בנוסף, חקור את ההשפעה של שלב LODDS, LNR ו-pN על הישרדות ספציפית לסרטן (CSS) בחולי SRCC. traindata.csv הוא נתונים המתקבלים ממסד הנתונים של SEER.
   library("הישרדות")
   library("survminer")
   library("RMS")
   library("dplyr")
   נתונים <- read.csv("traindata.csv")
   data$time=as.numeric(data$time)
   data$status=as.numeric(data$status)
   משתנים <- c("מין", "גיל", "גזע", "נישואים", "שלב", "T", "N", "M", "Tumor_size", "LNR", "LODDS", "CEA", "הקרנות", "כימותרפיה", "אתר")
   נתונים <- נתונים %>%
   מוטציה(לרוחב(all_of(משתנים), as.factor))
   cox=coxph(Surv(time, status) ~ data$T, data = data)
   COX$מקדמי
   pval=anova(cox)$Pr[2]
   clean_data=נתונים[,c(1:12, 14:18)]
   get_coxVariable=פונקציה(your_data,אינדקס){cox_list=c() k=1
   עבור (i ב-1:אינדקס) {mod=coxph(Surv(time, status) ~ your_data[,i],data=your_data) pval=anova(mod)$Pr[2] print(pval) print(colnames(your_data)[i]) if (pval<0.05) {cox_list[k]=colnames(your_data)[i] k=k+1}}return(cox_list)}
   variable_select=get_coxVariable(clean_data,15)
   for(i in 1:15){print(variable_select[i])}
   עבור (var ב-variable_select) {formula <- as.formula(paste("Surv(time, status) ~", var))cox_model <- coxph(formula, data = data) print(summary(cox_model))
   GGFOREST(קוקס)
   משתנים <- c("מין", "גיל", "גזע", "נישואים", "שלב", "T", "N", "M", "Tumor_size", "LNR", "LODDS", "כימותרפיה")
   נתונים <- נתונים %>%
   מוטציה(לרוחב(all_of(משתנים), as.factor))
   cox=coxph(Surv(זמן, סטטוס) ~ מין+גיל+גזע+נישואים+T+N+M+Tumor_size+LNR+
   LODDS+כימותרפיה, נתונים = נתונים)
   ggforest(cox,data = נתונים)
   ggplot_forest <- ggforest(קוקס, נתונים = נתונים)
3. השתמש בקוד הבא כדי להשוות את יכולות החיזוי הפרוגנוסטיות של שלוש מערכות LN (LODDS, LNR ו-pN stageing) על פני קבוצות האימון, האימות והאימות החיצוני.
   ספרייה (RMS)
   ספריה(הישרדות)
   ספרייה(Survminer)
   library(riskRegression)
   ספריה(gt)
   train_data <- read.csv("train_data123.csv")
   validation_data <- read.csv("test_data123.csv")
   dd <- datadist(train_data)
   options(datadist = "dd")
   model_LNR <- cph(Surv(זמן, מצב) ~ LNR, נתונים = train_data, x = TRUE, y = TRUE)
   model_LODDS <- cph(Surv(time, status) ~ LODDS, data = train_data, x = TRUE, y = TRUE)
   model_pN <- cph(Surv(זמן, מצב) ~ N, נתונים = train_data, x = TRUE, y = TRUE)
   calculate_performance <- פונקציה(מודל, נתונים) {pred <- predict(model, newdata = data) c_index_result <- concordance(Surv(data$time, data$status) ~ pred) c_index <- c_index_result$concordance aic <- AIC(model) bic <- BIC(model) return(c(C_index = round(c_index, 3), AIC = round(aic, 2), BIC = round(bic, 2)))}
   calculate_performance <- פונקציה(מודל, נתונים) {pred <- predict(model, newdata = data, type = "lp") concordance_result <- concordancefit(Surv(data$time, data$status), x = pred) c_index <- concordance_result$concordance ci_lower <- c_index - 1.96 * sqrt(concordance_result$var) ci_upper <- c_index + 1.96 * sqrt(concordance_result$var) aic <- AIC(model) bic <- BIC(model) return(c(C_Index = round(c_index, 3), CI_Lower = round(ci_lower, 3), CI_Upper = round(ci_upper, 3), AIC = round(aic, 2), BIC = round(bic, 2)))}
   train_LNR <- calculate_performance(model_LNR, train_data)
   train_LODDS <- calculate_performance(model_LODDS, train_data)
   train_pN <- calculate_performance(model_pN, train_data)
   model_LNR_val <- cph(Surv(זמן, מצב) ~ LNR, נתונים = validation_data, x = TRUE, y = TRUE)
   model_LODDS_val <- cph(Surv(time, status) ~ LODDS, data = validation_data, x = TRUE, y = TRUE)
   model_pN_val <- cph(Surv(זמן, מצב) ~ N, נתונים = validation_data, x = TRUE, y = TRUE)
   val_LNR <- calculate_performance(model_LNR_val, validation_data)
   val_LODDS <- calculate_performance(model_LODDS_val, validation_data)
   val_pN <- calculate_performance(model_pN_val, validation_data)
   תוצאות <- data.frame(משתנה = c("LNR", "LODDS", "pN"), Training_C_Index = c(paste(train_LNR["C_Index"], "(", train_LNR["CI_Lower"], ", ", train_LNR["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(train_LODDS["C_Index"], "(", train_LODDS["CI_Lower"], ", ", train_LODDS["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(train_pN["C_Index"], "(", train_pN["CI_Lower"], ", ", train_pN["CI_Upper"], ")", sep = "")), Training_AIC = c(train_LNR["AIC"], train_LODDS["AIC"], train_pN["AIC"]), Training_BIC = c(train_LNR["BIC"], train_LODDS["BIC"], train_pN["BIC"]), Validation_C_Index = c(paste(val_LNR["C_Index"], "(", val_LNR["CI_Lower"], ", ", val_LNR["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(val_LODDS["C_Index"], "(", val_LODDS["CI_Lower"], ", ", val_LODDS["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(val_pN["C_Index"], "(", val_pN["CI_Lower"], ", ", val_pN["CI_Upper"], ")", sep = "")), Validation_AIC = c(val_LNR["AIC"], val_LODDS["AIC"], val_pN["AIC"]), Validation_BIC = c(val_LNR["BIC"], val_LODDS["BIC"], val_pN["BIC"]))
   results_table <- gt(תוצאות) %>%
   tab_header(כותרת = "ביצועי חיזוי של שלוש מערכות השלב של בלוטות הלימפה") %>%
   cols_label(משתנה = "משתנה",Training_C_Index = "C-index (95% CI) (הדרכה)", Training_AIC = "AIC (הדרכה)", Training_BIC = "BIC (הדרכה)", Validation_C_Index = "C-index (95% CI) (אימות)", Validation_AIC = "AIC (אימות)", Validation_BIC = "BIC (אימות)")
   write.csv(תוצאות, "prediction_performance.csv", row.names = FALSE)
4. השתמש בקוד הבא כדי לבנות מודל XGBoost וליצור גרפי עמודות של החשיבות היחסית של משתנים, ובכך להשוות את החשיבות של שלוש מערכות ה-LN. באופן דומה, צור עקומות ROC ועקומות כיול. הנתונים מתקבלים ממסד הנתונים של SEER.
   ספרייה (XGBOOST)
   ספרייה (סימן כניסה)
   ספרייה (pROC)
   train_data <- read.csv("train_data.csv")
   test_data <- read.csv("test_data.csv")
   train_matrix <- xgb. DMatrix(data = as.matrix(train_data[, c('Age', 'T', 'N', 'M', 'LODDS', 'Chemotherapy')]), label = train_data$status)
   test_matrix <- xgb. DMatrix(data = as.matrix(test_data[, c('Age', 'T', 'N', 'M', 'LODDS', 'Chemotherapy')]), label = test_data$status)
   params <- list(booster = "gbtree", objective = "binary:logistic", eval_metric = "auc", eta = 0.1, max_depth = 6, subsample = 0.8, colsample_bytree = 0.8)
   xgb_model <- xgb.train(params = params, data = train_matrix, nrounds = 100, watchlist= list(train = train_matrix), verbose = 1)
   pred_probs <- predict(xgb_model, newdata = test_matrix)
   pred_labels <- ifelse(pred_probs > 0.5, 1, 0)
   conf_matrix <- confusionMatrix(as.factor(pred_labels), as.factor(test_data$status))
   roc_curve <- roc(test_data$status, pred_probs)
   auc_value <- AUC(roc_curve)
   ci_auc <- ci.auc(roc_curve)
   רגישות <- conf_matrix$byClass["רגישות"]
   ספציפיות <- conf_matrix$byClass["ספציפיות"]
   דיוק <- conf_matrix$בסך הכל["דיוק"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Neg Pred Value"]
   result_table <- data.frame(Model = "XGBoost", AUC = sprintf("%.3f (%.3f-%.3f)", auc_value, ci_auc[1], ci_auc[3]), רגישות = sprintf("%.3f", רגישות), ספציפיות = sprintf("%.3f", ספציפיות), דיוק = sprintf("%.3f", דיוק), PPV = sprintf("%.3f", ppv), NPV = sprintf("%.3f", npv))
   write.csv(result_table, "xgboost_model_performance.csv", row.names = FALSE)
   roc_df <- data.frame(FPR = 1 - roc_curve$specificities, TPR = roc_curve$sensitivities)
   roc_plot <- ggplot(roc_df, aes(x = FPR, y = TPR)) +geom_line(צבע = "steelblue", גודל = 1.2) + geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, linetype = "מקווקו", צבע = "אפור") + ביאור("טקסט", x = 0.9, y = 0.2, תווית = הדבק("AUC =", עגול (auc_value, 3)), גודל = 5, צבע = "שחור") + labs(title = "עקומת ROC עבור מודל XGBoost", x = "שיעור חיובי כוזב", y = "שיעור חיובי אמיתי") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", fill = NA, גודל = 1))
   calibration_data <- data.frame(סטטוס = as.factor(test_data$status), pred_probs = pred_probs)
   calib_model <- כיול (סטטוס ~ pred_probs, נתונים = calibration_data, מחלקה = "1", חתכים = 5)
   ggplot(calib_model$data, aes(x = נקודת אמצע, y = אחוז)) + geom_line(צבע = "steelblue", גודל = 1) + geom_point(צבע = "אדום", גודל = 2) + geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, linetype = "מקווקו", צבע = "שחור") +labs(title = "עקומת כיול למודל XGBoost", x = "הסתברות חזויה", y = "פרופורציה נצפית") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", מילוי = NA, גודל = 0.5))
5. השתמש בקוד הבא כדי לבנות מודל RF וליצור גרפי עמודות של החשיבות היחסית של משתנים, ובכך להשוות את החשיבות של שלוש מערכות ה-LN. באופן דומה, צור עקומות ROC ועקומות כיול. הנתונים מתקבלים מ-SEER database.library(randomForest)
   ספרייה (DPLYR)
   ספריה(ggplot2)
   ספרייה (pROC)
   ספרייה (סימן כניסה)
   ספרייה (RMS)
   Trainset <- read.csv("train_data.csv")
   נבדק <- read.csv("test_data.csv")
   trainset$status=factor(trainset$status)
   משתנים1 <- c("גיל", "T", "N", "M", "LODDS", "כימותרפיה")
   Trainset <- Trainset %>%
   מוטציה(לרוחב(all_of(משתנים1), as.numeric))
   testsed$status=factor(testsed$status)
   נבדק <- נבדק %>%
   מוטציה(לרוחב(all_of(משתנים1), as.numeric))
   RF=randomForest(trainset$status ~ גיל + T + N + M + LODDS + כימותרפיה, data=trainset,ntree=100,significance=TRUE,proximity=TRUE)
   imp=significance(RF)
   varImpPlot (RF)
   impvar=שמות שורות(imp)[סדר(imp[,4],יורד = TRUE)]
   importance_df <- as.data.frame(imp)
   importance_df$משתנים <- שמות שורות(importance_df)
   importance_plot <- ggplot(importance_df, aes(x = reorder(משתנים, MeanDecreaseAccuracy), y = MeanDecreaseAccuracy)) +geom_bar(stat = "זהות", fill = "steelblue") +coord_flip() + labs(title = "חשיבות משתנה", x = "משתנים", y = "דיוק ירידה ממוצע") + theme_minimal()
   pred_probs <- predict(RF, testset, type = "prob")[,2]
   roc_obj <- roc(testset$status, pred_probs)
   auc_value <- AUC(roc_obj)
   roc_plot <- ggplot() +geom_line(aes(x = 1 - roc_obj$specificities, y = roc_obj$רגישויות), צבע = "steelblue", גודל = 1.2) +geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, linetype = "מקווקו", צבע = "אפור") + ביאור("טקסט", x = 0.8, y = 0.2, תווית = הדבק("AUC =", עגול(auc_value, 3)), צבע = "שחור", גודל = 5, hjust = 0) + labs(title = "עקומת ROC עבור מודל יער אקראי", x = "שיעור חיובי כוזב", y = "שיעור חיובי אמיתי") +theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", מילוי = NA, גודל = 1))
   calibration_data <- data.frame(pred_probs = pred_probs, status = testsed$status)
   calib_model <- כיול (סטטוס ~ pred_probs, נתונים = calibration_data, מחלקה = "1", חיתוכים = 5)
   calib_df <- as.data.frame(calib_model[["נתונים"]])
   calib_df$אמצע <- calib_df$נקודת אמצע
   calib_df אחוז < - calib_df אחוז
   calibration_plot <- ggplot(calib_df, aes(x = אמצע, y = אחוז)) + geom_line(צבע = "כחול פלדה", גודל = 1.2) + geom_point(צבע = "כחול פלדה", גודל = 3) + geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, סוג קו = "מקווקו", צבע = "שחור", גודל = 0.8) + מעבדות(כותרת = "עקומת כיול ליער אקראי", x = "הסתברות חזויה", y = "הסתברות בפועל") + theme_minimal() + נושא(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", fill = NA, גודל = 1), plot.title = element_text(hjust = -0.05, vjust = -1.5, face = "מודגש", גודל = 12) )
   rf_probs <- predict(RF, newdata=tested, type="prob")[, 2]
   rf_auc <- roc(testsed$status, rf_probs)
   auc_value <- AUC(rf_auc)
   ci_auc <- ci.auc(rf_auc)
   rf_predictions <- לחזות (RF, newdata=tested)
   conf_matrix <- confusionMatrix(rf_predictions, testsed$status)
   רגישות <- conf_matrix$byClass["רגישות"]
   ספציפיות <- conf_matrix$byClass["ספציפיות"]
   דיוק <- conf_matrix$בסך הכל["דיוק"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Neg Pred Value"]
   result_table <- data.frame(Model = "RF", AUC = sprintf("%.3f (%.3f-%.3f)", auc_value, ci_auc[1], ci_auc[3]), רגישות = sprintf("%.3f", רגישות), ספציפיות = sprintf("%.3f", ספציפיות), דיוק = sprintf("%.3f", דיוק), PPV = sprintf("%.3f", ppv), NPV = sprintf("%.3f", npv))
   write.csv(result_table, "RF_model_performance.csv", row.names = FALSE)
6. השתמש בקוד הבא כדי לבנות מודל NN וליצור גרפי עמודות של החשיבות היחסית של משתנים, ובכך להשוות את החשיבות של שלוש מערכות ה-LN. באופן דומה, צור עקומות ROC ועקומות כיול. הנתונים מתקבלים מ-SEER database.library(nnet)
   ספרייה (סימן כניסה)
   ספרייה (pROC)
   ספריה(ggplot2)
   train_data <- read.csv("train_data.csv")
   test_data <- read.csv("test_data.csv")
   train_data$status <- as.factor(train_data$status)
   test_data$status <- as.factor(test_data$status)
   תכונות <- c ("גיל", "T", "N", "M", "LODDS", "כימותרפיה")
   x_train <- train_data[, תכונות]
   y_train <- train_data$status
   x_test <- test_data[, תכונות]
   y_test <- test_data$status
   nn_model <- nnet (סטטוס ~ גיל + T + N + M + LODDS + כימותרפיה, נתונים = train_data, גודל = 5, דעיכה = 0.01, מקסיט = 200)
   pred_probs <- predict(nn_model, newdata = x_test, type = "raw")
   pred_labels <- ifelse(pred_probs > 0.5, 1, 0)
   roc_curve <- roc(as.numeric(y_test), pred_probs)
   auc_value <- AUC(roc_curve)
   auc_ci <- ci.auc(roc_curve)
   auc_text <- paste0(round(auc_value, 3), " (", round(auc_ci[1], 3), "-", round(auc_ci[3], 3), ")")
   conf_matrix <- confusionMatrix(as.factor(pred_labels), y_test)
   דיוק <- conf_matrix$בסך הכל["דיוק"]
   רגישות <- conf_matrix$byClass["רגישות"]
   ספציפיות <- conf_matrix$byClass["ספציפיות"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Neg Pred Value"]
   performance_table <- data.frame(מטרי = c("AUC (95% CI)", "דיוק", "רגישות", "ספציפיות", "PPV", "NPV"),ערך = c(auc_text, עגול(דיוק, 3), עגול(רגישות, 3), עגול(ספציפיות, 3), עגול(ppv, 3), עגול(npv, 3)))
   write.csv(performance_table, "NN_performance_table.csv", row.names = FALSE)
   roc_curve <- roc(y_test, pred_probs)
   auc_value <- AUC(roc_curve)
   roc_plot <- ggplot() + geom_line(aes(x = 1 - roc_curve$specificities, y = roc_curve$רגישויות), צבע = "steelblue", גודל = 1.2) +geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, linetype = "מקווקו", צבע = "אפור") + ביאור("טקסט", x = 0.8, y = 0.2, תווית = הדבק("AUC =", עגול (auc_value, 3)), צבע = "שחור", גודל = 5, hjust = 0) + labs(title = "עקומת ROC עבור מודל רשת עצבית", x = "שיעור חיובי כוזב", y = "שיעור חיובי אמיתי") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", מילוי = NA, גודל = 1))
   calibration_data <- data.frame(pred_probs = pred_probs, status = as.numeric(y_test) - 1)
   calibration_data $pred_probs <- as.numeric(calibration_data$pred_probs)
   calibration_data$calibration_bin <- cut(calibration_data$pred_probs, breaks = seq(0, 1, by = 0.2), include.lowest = TRUE)
   calibration_summary <- aggregate(status ~ calibration_bin, data = calibration_data, FUN = ממוצע)
   calibration_summary$pred_mean <- aggregate(pred_probs ~ calibration_bin, data = calibration_data, FUN = mean)$pred_probs
   calibration_plot <- ggplot(calibration_summary, aes(x = pred_mean, y = סטטוס)) + geom_line(צבע = "steelblue", גודל = 1.2) + geom_point(צבע = "אדום", גודל = 3) + geom_abline(יירוט = 0, שיפוע = 1, linetype = "מקווקו", צבע = "שחור", גודל = 0.8) + labs(title = "עקומת כיול לרשת עצבית", x = "הסתברות חזויה", y = "הסתברות בפועל") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(צבע = "שחור", fill = NA, גודל = 1))
   nn_var_importance <- varImp(nn_model)
   importance_df <- data.frame(תכונה = שמות שורות(nn_var_importance), חשיבות = nn_var_importance$כולל)
   importance_plot <- ggplot(importance_df, aes(x = reorder(תכונה, חשיבות), y = חשיבות)) + geom_bar(stat = "זהות", fill = "steelblue") + coord_flip() + labs(title = "חשיבות משתנה לרשת עצבית", x = "תכונות", y = "חשיבות") + theme_minimal()

3. פיתוח ואימות מודל סיכונים מתחרים

1. השתמש בקוד הבא כדי לבצע ניתוח חד-משתני ולשרטט את עקומת פונקציית השכיחות המצטברת (CIF). data.csv הוא נתונים המתקבלים ממסד הנתונים של SEER. השיטה לשמירת התמונות הבאות תהיה זהה לשלב זה. החלף את האתר בקוד בזה אחר זה בגורמים אחרים כדי לבצע ניתוח חד משתני עבור כל הגורמים.
   ספרייה (tidycmprsk)
   ספרייה(gtSummary)
   ספריה(ggplot2)
   ספרייה (ggsurvfit)
   ספרייה (ggprism)
   aa <- read.csv("data.csv")
   cif2 <- tidycmprsk::cuminc(Surv(time, Status1) ~אתר, נתונים = aa)
   מסודר(CIF2,times = c(12,24,36,48,60))
   tbl_cuminc(cif2, times =c(12,24,36,48,60), תוצאות = c("CSS", "OSS"),estimate_fun = NULL, label_header = "**{time/12}-year cuminc**") %>%
   add_p() %>%
   add_n(מיקום = "רמה")
   cuminc_plot <- ggcuminc(cif2, result = c("CSS", "OSS"), גודל = 1.5) + labs(x = "זמן") +add_quantile(y_value = 0.20, גודל = 1) + scale_x_continuous(הפסקות = seq(0, 84, by = 12), גבולות = c(0, 84)) +scale_y_continuous(label = סולמות: :p ercent, הפסקות = seq(0, 1, by = 0.2), limits = c(0, 1)) + theme_prism() + theme(legend.position = c(0.2, 0.8), panel.grid = element_blank(),panel.grid.major.y = element_line(color = "grey80")) + theme(legend.spacing.x = unit(0.1, "cm"), legend.spacing.y = unit(0.01, "cm")) + theme(axis.ticks.length.x = unit(-0.2, "cm"), axis.ticks.x = element_line(color = "black", size = 1, lineend = 1)) + theme(axis.ticks.length.y = unit(-0.2, "cm"), axis.ticks.y = element_line(color = "black", size = 1, lineend = 1))
2. השתמש בקוד הבא כדי לבצע ניתוח ותצוגה חזותית מרובי משתנים. data1.csv מגיע מהתוצאות של הקוד הקודם. לאחר הפעלת הקוד, לחץ על ייצוא, לאחר מכן לחץ על שמור כ-PDF, ולבסוף לחץ על שמור כדי לשמור את התמונה.
   ספרייה (tidycmprsk)
   ספרייה(gtSummary)
   aa <-read.csv('data1.csv')
   עבור (i בשמות(aa)[c(1:16, 19)]){aa[,i] <- as.factor(aa[,i])}
   mul1טבלה 2 < - 1% >%
   gtסיכום::tbl_regression(מעריך = TRUE) %>%
   add_n(מיקום = "רמה"); טבלה2
   table_df <- as_tibble(טבלה 2)
   כרטיסייה <- טבלה2$table_body
   tab1 <- tab[,c(12,19,20,22:29)]
3. השתמש בקוד הבא כדי להתוות את הנומוגרמה, עקומת ה-ROC ועקומת הכיול. לאחר אימון המודל באמצעות נתונים מקבוצת האימון, השתמש בנתוני קבוצות האימות והאימות החיצוני כדי לאמת את model.library(QHScrnomo). נתוני העוקבה החיצונית מורכבים מדגימות של סרטן המעי הגס מלבד קרצינומה של תאי טבעת, שנבחרו בשלב 1.4.
   ספרייה (RMS)
   ספרייה (timeROC)
   ספריה(הישרדות)
   aa <-read.csv('data3.csv')
   עבור (i בשמות(aa)[c(1:16, 19)]){aa[,i] <- as.factor(aa[,i])}
   DD <- datadist(AA)
   options(datadist = "dd")
   mul <- cph(Surv(time, Status1 == 1) ~ T + N + M + LODDS + אתר, נתונים = aa, x = TRUE, y = TRUE, surv = TRUE)
   M3 <- crr.fit (mul, failcode = 1, cencode = 0)
   nomo <-Newlabels(fit = m3, labels = c(T="T", N= "N", M = "M", LODDS = "LODDS", Site = "Site"))
   nomoc("N0","N1","N2"),M=c("M0","M1"),LODDS=c
   ("LODDS1","LODDS2","LODDS3"),Site=
   c("RSC","LSC","Rectum")))
   nomogram.crr(fit = nomo , lp = F, xfrac = 0.3, fun.at = seq(from=0, to=1, by= 0.1) , failtime = c(12,36,60), funlabel = c("שכיחות מצטברת של CSS לשנה אחת","שכיחות מצטברת של CSS ל-3 שנים","שכיחות מצטברת של CSS ל-5 שנים"))
   time_points <- ג(12, 36, 60)
   pred_risks_list <- lapply(time_points, function(time_point) {predict(m3, newdata = aa, type = "risk", time = time_point)})
   pred_risks_df <- data.frame(do.call(cbind, pred_risks_list))
   colnames(pred_risks_df) <- paste ("risk_at", time_points, "חודשים", sep = "_")
   roc_1year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), סמן = pred_risks_df$risk_at_12_months, סיבה = 1, פעמים = 12, iid = TRUE)
   roc_3year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), סמן = pred_risks_df$risk_at_36_months, סיבה = 1, פעמים = 36, iid = TRUE)
   roc_5year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), סמן = pred_risks_df$risk_at_60_months, cause = 1,times = 60, iid = TRUE)
   legend("bottomright",legend = c("1 year CSS", "3 year CSS", "5 year CSS"), col = c("#BF1D2D", "#262626", "#397FC7"), lwd = 2)
   sas.cmprsk(m3,time = 36)
   סט.זרע(123)
   aa$pro <- tenf.crr(m3,time = 36)
   cindex(prob = aa$pro, fstatus = aa$Status1, ftime = aa$time, type = "crr", failcode = 1, cencode = 0, tol = 1e-20)
   groupci(x=aa$pro, ftime = aa$time, fstatus = aa$Status1, failcode = 1, cencode = 0, ci = TRUE, g = 5, m = 1000, u = 36, xlab = "הסתברות חזויה ", ylab = "הסתברות בפועל", lty=1, lwd=2, col="#262626",xlim=c(0,1.0), ylim=c(0,1.0), add =TRUE)

מאפייני המטופלים
מחקר זה התמקד בחולים שאובחנו עם SRCC במעי הגס, תוך שימוש בנתונים ממסד הנתונים של SEER המשתרעים על פני 2004 עד 2015. קריטריוני ההדרה כללו חולים עם זמן הישרדות של פחות מחודש, כאלה עם מידע קליני פתולוגי חלקי ומקרים שבהם סיבת המוות לא הייתה ברורה או לא מוגדרת. בסך הכל 2409 חולי SRCC במעי הגס שעמדו בקריטריוני ההכללה חולקו באופן אקראי לקבוצת אימון (N = 1686) וקבוצת אימות (N = 723). הפרמטרים הדמוגרפיים והקליניים של קבוצות ההכשרה והאימות נותחו באמצעות תוכנת R, כפי שמוצג בטבלה 1. מבין כל החולים שנכללו, הרוב היו מעל גיל 60, עם מספר דומה של מטופלים גברים ונשים. רוב החולים היו לבנים. למעלה ממחצית המטופלים (56%) היו נשואים. רוב הגידולים דורגו כ-III-IV (76%). לרוב החולים (82%) היו גדלי גידול גדולים מ-3.5 סנטימטרים, ורוב החולים השתייכו לקבוצת LODDS1 (42%). בקבוצה כולה, שיעור גבוה של חולים (53%) קיבלו כימותרפיה. גידולים ראשוניים היו ממוקמים בעיקר במעי הגס הימני (67%). לאחר הקצאה אקראית, לא היו הבדלים משמעותיים במאפייני הבסיס בין שתי הקבוצות מבחינה סטטיסטית.

זיהוי הגורמים הקליניים הפרוגנוסטיים הכלולים במודלים של ML
תחילה סיננו משתנים משמעותיים להכללה במודל למידת מכונה באמצעות ניתוח רגרסיה של קוקס. התוצאות של רגרסיית קוקס חד-משתנית הראו כי זמן ההישרדות נמצא בקורלציה מובהקת עם משתנים קליניים מסוימים, כולל מין, גיל, גזע, מצב משפחתי, שלב AJCC, שלב pT, שלב pN, שלב pM, גודל הגידול, רמת CEA, סיווג LNR, סיווג LODDS, והאם המטופל קיבל רדיותרפיה או כימותרפיה (טבלה 2). יש לציין כי LNR, LODDS ו-pN Staging הציגו כולם יחסי סיכון מובהקים סטטיסטית (HR), מה שמצביע על כך ששלוש מערכות השלב הללו של LN קשורות לפרוגנוזה. ניתוח רגרסיה רב-משתני של קוקס נערך לאחר מכן כדי לקבוע עוד יותר את הקשר בין שלב pN, LODDS, LNR ו-CSS בחולי SRCC. התוצאות הצביעו על כך שסטטוס LODDS, LNR ו-pN השפיע באופן משמעותי על ה-CSS של חולי SRCC (איור 2).

השוואה בין מערכות LN
יכולות החיזוי של שלוש מערכות ה-LN היו דומות הן בקבוצות האימון, התיקוף והן באימות החיצוני (דגימות של סרטן המעי הגס מלבד קרצינומה של תאי טבעת, שנבחרו בשלב 1.4.; טבלה 3). בקבוצת האימון, מדדי C עבור LNR, LODDS ו-pN היו 0.309, 0.308 ו-0.337, בהתאמה, בעוד שבקבוצת האימות, מדדי C היו 0.288, 0.279 ו-0.319, בהתאמה. בקבוצת האימות החיצונית, מדדי C עבור LNR, LODDS ו-pN היו 0.419, 0.420 ו-0.424, בהתאמה. בנוסף, ערכי ה-AIC עבור כל מערכת בקבוצת האימון היו 12667.56, 12670.57 ו-12731.89, ובקבוצת האימות הם היו 4575.36, 4559.13 ו-4613.20, בהתאמה. בקבוצת האימות החיצונית, ערכי ה-AIC עבור כל מערכת היו כדלקמן: 106554.68 עבור LODDS, 106581.85 עבור LNR ו-106915.45 עבור שלב pN. ממצאים אלה מצביעים על הבדלים מזעריים באיכות המפלה בין שלוש המערכות. לכן, השתמשנו בשיטות למידת מכונה - RF, XGBoost ו- NN - כדי לקבוע עוד יותר את מערכת ה-LN האופטימלית מבחינת יכולת חיזוי. ניתוח זה כלל משתנים שהיו משמעותיים ברגרסיית קוקס חד-משתנית ולפחות מודל רב-משתני אחד (pN, LODDS או LNR) לבניית מודלים של למידת מכונה, כולל pN, pT, pM, גיל, גזע, סיווג LNR, סיווג LODDS, והאם המטופל קיבל הקרנות או כימותרפיה.

בנינו מודלים של RF, XGBoost ו-NN באמצעות מערך נתוני האימון. ערכי החשיבות עבור כל משתנה מוצגים באיור 3. ב-RF ו-XGBoost, LNR הציג את החשיבות הגבוהה ביותר, בעוד ש-LODDS הראה גם חשיבות ניכרת. עם זאת, במודל NN, LODDS הציג יכולת חיזוי טובה יותר בהשוואה ל-pN ו-LNR. בהתחשב בתוצאות המשולבות משלוש גישות למידת מכונה, אנו מסיקים שמערכת LODDS עשויה להיות המערכת הטובה ביותר להערכת מצב LN בחולי SRCC.

ביצועי דגמי ה-ML
כפי שמוצג בטבלה 4 ובאיור 4A-C, כל שלושת המודלים הצליחו לחזות פרוגנוזה ביעילות, וה-AUCs של שלושת המודלים נעו בין 0.777 ל-0.851 במערך נתוני הבדיקה (XGBoost: AUC = 0.820, 95% CI = 0.789-0.851; RF: AUC = 0.819, 95% CI = 0.788-0.850; NN: AUC = 0.809, 95% CI = 0.777-0.841). דגמי XGBoost, RF ו-NN הראו ספציפיות רבה (0.82, 0.825, 0.815) ודיוק (0.762, 0.763, 0.757). עקומות הכיול מוצגות באיור 5D-F.

בנייה ותיקוף של מודל סיכון תחרותי
בהתחשב בכך שמודלים של ML לא לקחו בחשבון את ההשפעה של גורמי סיכון מתחרים, בנינו מודל סיכון מתחרה כדי לזהות עוד יותר את מערכת ה-LN שביצעה את הביצועים הטובים ביותר מבחינת יכולת חיזוי. הישרדות ספציפית לסרטן (CSS) מייצגת מוות כתוצאה מסרטן, בעוד שהישרדות כוללת (OSS) אחראית למקרי מוות מסיבות אחרות, המשמשת כאירועי סיכון מתחרים. השתמשנו במודלים של סיכון מתחרים חד-משתנים ורב-משתנים כדי לנתח את גורמי החיזוי ל-CSS בקבוצת האימון. מודל הסיכון המתחרה החד-משתני הצביע על כך שהגורמים המנבאים ל-CSS כללו מין, גיל, גזע, מצב משפחתי, שלב AJCC, שלב TNM, גודל הגידול, סיווג LNR, סיווג LODDS, רמת CEA, האם המטופל קיבל הקרנות או כימותרפיה, ומיקום הגידול הראשוני. לבסוף, ניתוח סיכונים מתחרים רב-משתנים, שלב T, שלב N, שלב M, סיווג LODDS ומיקום הגידול הראשוני זוהו כחמישה סמנים פרוגנוסטיים בלתי תלויים לחולי SRCC במעי הגס. התוצאות של ניתוחי סיכונים מתחרים חד-משתנים ורב-משתנים מוצגות בטבלה 5, ועקומות פונקציית ההיארעות המצטברת (CIF) המתאימות עבור גורמי הסיכון הבלתי תלויים מוצגות באיור 5. בהתבסס על חמשת המשתנים המשמעותיים (שלב T, שלב N, שלב M, סיווג LODDS ומיקום הגידול הראשוני), פיתחנו נומוגרמה פרוגנוסטית (איור 6A). מצאנו שבהשוואה ל-pN, LODDS הראה משקל גבוה יותר. ממצא זה עולה בקנה אחד עם התוצאות הקודמות, מה שמצביע על כך שמערכת LODDS היא המערכת הטובה ביותר להערכת מצב LN בחולי SRCC.

כדי להעריך את הדיוק של המודל, בנינו עקומות כיול (איורים 6B-D). התוצאות הצביעו על כך שהמודל פעל היטב בחיזוי ההישרדות הכוללת של חולים לאחר 1, 3 ו-5 שנים. התאמת העקומות לקו 45° מדגימה עקביות חזקה של הדגם. תוצאות הערכת עקומת ה-ROC עבור הנומוגרמה (איורים 5E-G) הראו שהשטח מתחת לעקומה (AUC) עבור תחזיות ב-1, 3 ו-5 שנים היה גדול מ-0.75. תוצאות אלו מצביעות על כך שעקומות החיזוי ל-3 ו-5 שנים הראו יתרונות משמעותיים, מה שמצביע על כך שלנומוגרמה יש יישומים קליניים חשובים וערך ייחוס.

איור 1: דיאגרמת זרימה המציגה את תהליך הסינון במסד הנתונים של SEER. באמצעות קריטריוני ההכללה והאי הכללה שלנו, בחרנו בהצלחה חולי סרטן המעי הגס ממסד הנתונים של SEER לסדרה עוקבת של ניתוחים המבוססים על R. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: איגוד של LNR, LODDS ו-pN עם CSS בקבוצת ההכשרה. איור זה ממחיש את תוצאות ניתוח הרגרסיה הרב-משתנית של קוקס עבור (A) LNR, (B) LODDS ו-(C) pN stages, המוערכים לצד גורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים אחרים. הניתוח כולל יחסי סיכון (HR) ורווחי סמך (CI) של 95%. התוצאות מראות כי LNR, LODDS וסטטוס pN הם גורמים פרוגנוסטיים משמעותיים להישרדות ספציפית לסרטן בחולים עם SRCC, כאשר כל ערכי הדופק מראים מובהקות סטטיסטית (p < 0.05). *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. קווי שגיאה מייצגים רווח בר-סמך של 95%. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשים 3: חשיבותם היחסית של משתנים. (A) מודל XGBoost, (B) מודל RF ו- (C) מודל NN. נתון זה מעריך את החשיבות היחסית של משתנים. בדגמי XGBoost ו-RF, LNR הציג את החשיבות הגבוהה ביותר, כאשר גם LODDS הראה משמעות ניכרת. לעומת זאת, במודל NN, LODDS הפגין יכולת חיזוי טובה יותר בהשוואה ל-pN ו-LNR. בהתבסס על התוצאות המשולבות של שלושת המודלים, מערכת LODDS מוצעת כיעילה ביותר להערכת מצב LN בחולי SRCC. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 4: עקומות ROC ועקומות כיול של דגמי ML, XGBoost והגברת שיפוע eXtreme. (A, D) עוקבת האימון, (B, E) עוקבת האימות, ו- (C, F) קבוצת האימות החיצונית. ערך השטח מתחת לעקומה (AUC) קרוב יותר ל-1 מצביע על ביצועי סיווג טובים יותר של המודל. קווי השגיאה מייצגים את רווח בר-סמך של 95% עבור ההסתברות החזויה להתרחשות האירוע בפועל. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 5: הערכות שכיחות מצטברות של מוות על פי מאפייני המטופל ב-SRCC המעי הגס. CIF של תת-קבוצות. המבחן של גריי יושם. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 6: פיתוח נומוגרמה ואימות עבור CSS בחולי SRCC של המעי הגס. (A) נומוגרמה בסיכון מתחרה המנבאת הסתברות הישרדות ספציפית לסרטן של שנה, 3 שנים ו-5 שנים של חולים עם SRCC המעי הגס. עקומות הכיול של הנומוגרמות לחיזוי הישרדות ספציפית לסרטן למשך 1, 3, 5 שנים בקבוצת האימון (B), (C) עוקבת אימות ו-(D) קבוצת אימות חיצונית. עקומות מאפיין הפעלה של מקלט לחיזוי הישרדות ספציפית לסרטן למשך 1, 3 ו-5 שנים בקבוצת האימון (E), (F) עוקבת אימות ו-(G) עוקבת אימות חיצונית. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

טבלה 1: מאפיינים קליניים של חולים עם SRCC במעי הגס. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 2: ניתוח רגרסיה חד-משתנית של קוקס של CSS בקבוצת ההכשרה. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 3: ביצועי חיזוי של שלוש מערכות השלב של בלוטות הלימפה. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 4: ביצועי חיזוי של המודלים בעוקבת האימות וקבוצות האימות החיצוניות. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 5: ניתוח סיכונים מתחרים חד-משתני ורב-משתני לתמותה ספציפית לסרטן של SRCC המעי הגס בקבוצת האימון. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

סרטן המעי הגס (CRC) SRCC הוא תת-סוג נדיר ומיוחד של סרטן המעי הגס עם פרוגנוזה גרועה. לכן, יש להקדיש תשומת לב רבה יותר לפרוגנוזה של חולי SRCC. חיזוי הישרדות מדויק עבור חולי SRCC הוא חיוני לקביעת הפרוגנוזה שלהם ולקבלת החלטות טיפול אישיות. במחקר זה, חקרנו את הקשר בין מאפיינים קליניים ופרוגנוזה בחולי SRCC וזיהינו את מערכת השלב האופטימלית של LN עבור חולי SRCC ממסד הנתונים של SEER. למיטב ידיעתנו, זהו המחקר הראשון שקובע את מערכת ה-LN המתאימה לחולי SRCC במעי הגס באמצעות שימוש מקיף בלמידת מכונה ושיטות ניתוח סיכונים מתחרות ובניית נומוגרמה לחיזוי פרוגנוסטי.

מספר ה-LNs הגרורתיים בחולי CRC הוא אינדיקטור חשוב לפרוגנוזה ולהישנות המחלה. שלב LN מדויק ממלא תפקיד מפתח בקביעת אסטרטגיות טיפול ופרוגנוזה עבור חולי SRCC. LNR ו-LODDS הן שיטות חלופיות המשמשות להערכת מעורבות LN ב-GC, שיפור מערכות ההיערכות ומתן מידע פרוגנוסטי מדויק יותר^10,13. חשפנו את המתאם בין שלב LODDS, LNR ו-pN עם CSS בחולי SRCC באמצעות מסד הנתונים של SEER. יכולות החיזוי של שלוש מערכות ה-LN הללו (LNR, LODDS ו-pN) הושוו באמצעות מדדי AUC, AICs, BICs ו-C. עם זאת, ההבדלים ביניהם היו מזעריים. לכן, השתמשנו בשלוש שיטות למידת מכונה - Xgboost, RF ו- NN - כדי לבחור את התכונות החשובות ביותר כמערכת ה-LN האופטימלית. בהתבסס על התוצאות המשולבות של שלוש השיטות, הגדרנו את LODDS כמערכת ה-LN המתאימה.

עם זאת, OSS הוא אירוע סיכון מתחרה המשפיע על הפרוגנוזה של חולי CSS. תהליך סינון המשתנים להכללה במודל למידת המכונה בשיטת הרגרסיה של קוקס לא לקח בחשבון את ההשפעה של OSS, מה שעלול להוביל להערכה לא מדויקת של יחסי הסיכון¹². לכן, כדי לקבוע עוד יותר את מערכת הערכת ה-LN האופטימלית עבור חולי SRCC, בנינו מודל סיכון מתחרה. התוצאות אישרו שוב שמערכת ההיערכות של LODDS מספקת מידע פרוגנוסטי מדויק יותר בהשוואה למערכת pN. במהלך המעקב, מבין 2,409 חולים, 1,339 (56%) נפטרו מ-CSS, ו-464 (19%) נפטרו מ-OSS. יתר על כן, פיתחנו גם טבלת סיכונים מתחרה כדי לחזות את שיעורי התמותה הספציפיים לסרטן בשנה, 3 שנים ו-5 שנים. אנו מאמינים כי למודל זה יש השלכות משמעותיות על מחקר קליני הכולל חולי SRCC במעי הגס. למרות שהוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן ממליצה על מערכת TNM כמערכת השלב לכל הסוגים ההיסטולוגיים של סרטן המעי הגס, היא משמשת בעיקר לשלב אדנוקרצינומה של המעי הגס. שלב ה-AJCC N מוגבל על ידי TLN, בעוד ש-LNR אינו לוקח בחשבון את ההשפעה של NLN 13,14,15,16. דיווחים מצביעים על כך ש-LODDS מושפע פחות מ-TLN ומחשיב את מספר ה-NLN^10,17. Scarinci et al. הראו כי LODDS מנבא OS בחולי CRC טוב יותר מאשר שלב LNR ו-pN והציעו שמחקר עתידי צריך לאמת את תפקידו בתת-סוגים שונים של CRC¹⁸. במחקר זה, מצאנו של-LODDS יש השפעה ניבוי פרוגנוסטית משמעותית על CSS ב-SRCC של המעי הגס. לכן, LODDS עשוי להיות כלי רב ערך להערכת דיסקציה ופרוגנוזה של בלוטות הלימפה בחולי SRCC של המעי הגס. למרות שעדיין לא נקבע סף אופטימלי ל-LODDS, היא הוכיחה את עצמה כמערכת ההיערכות האמינה ביותר של LN. עם תשומת הלב הגוברת ל-LODDS, האמונה הרווחת היא שהוא יזכה להכרה רחבה במסגרות קליניות בעתיד הנראה לעין.

המחקר שלנו מצא כי מיקום הגידול הראשוני הוא גורם מנבא חשוב ל-CSS, עם פרוגנוזה גרועה משמעותית עבור SRCC פי הטבעת, מה שעולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים 12,19,20. SRCC רקטלי עשוי להיות בעל מאפיינים קליניים, פתולוגיים ומולקולריים ייחודיים^21,22, המצדיקים חקירה נוספת. התרשימים הנגזרים ממודלי החיזוי הם כלים מרכזיים ויעילים לקבלת החלטות קליניות וייעוץ למטופלים. למיטב ידיעתנו, מחקר זה הוא הראשון המשלב מודלים של ML ומודלים מתחרים של סיכון כדי לחקור את מערכת ה-LN האופטימלית עבור חולי SRCC. פיתחנו ואימתנו שלושה מודלים של ML כדי לחזות את הפרוגנוזה של חולי SRCC. במערך נתוני הבדיקה, מודלים של XGBoost, RF ו-NN הראו ביצועי חיזוי פרוגנוסטיים טובים בהתבסס על ערכי AUC ומדדים מתאימים. לפיכך, מודלים של ML יכולים לסייע בהחלטות טיפול עבור חולי SRCC על ידי חיזוי פרוגנוזה. בנוסף, יצרנו תרשימי סיכונים מתחרים המבוססים על מודלים של סיכונים פרופורציונליים כדי לנתח גורמי חיזוי ל-SRCC של המעי הגס ולהעריך את תפקיד ה-LODDS בתוכו. השתמשנו באינדקס C ובעקומות הכיול כדי להעריך את ביצועי החיזוי של הנומוגרמה. התרשים הציג משתנים קליניים נפוצים, כגון האתר הראשוני של הגידול וקיבוץ LODDS. יתר על כן, הנומוגרמה שבנינו היא שיטה יעילה לחיזוי CSS של שנה, 3 שנים ו-5 שנים בחולי SRCC של המעי הגס. כלי זה יכול לסייע לרופאים בביצוע הערכות פרוגנוסטיות מדויקות, יסודיות ובזמן עבור כל מטופל SRCC במעי הגס, ולאפשר להם לגבש תוכניות טיפול מותאמות אישית²³.

לבסוף, למחקר זה יש מספר מגבלות. ראשית, החולים במחקר אובחנו בין השנים 2004 ל-2015, מה שהוביל לתקופת מעקב קצרה יחסית. אנו צופים שתקופת מעקב ארוכה יותר תעזור לשפר את הדיוק של תחזיות המודל. שנית, תכנון המחקר המשמש כאן הוא רטרוספקטיבי ומסתמך על נתונים שהתקבלו ממסד הנתונים של SEER, שעשויים להציג כמה הטיות מובנות. מידע מסוים, כגון מיקום LNs גרורתי, לא נרשם. לבסוף, רוב החולים במחקר זה היו לבנים, מה שהצריך מחקרים רחבים יותר הכוללים אוכלוסיות מגוונות כדי לאשר ולחזק את הממצאים הללו.

מסקנה
המחקר מצא כי ה-LODDS מפגין יכולת ניבוי פרוגנוסטית חזקה עבור SRCC המעי הגס. בהתבסס על בסיס זה, פיתחנו נומוגרמה המבוססת על מודל סיכון מתחרה כדי לחזות את שיעורי ההישרדות הכוללים במרווחים של שנה, 3 שנים ו-5 שנים עבור חולי SRCC במעי הגס. לאחר סדרה של הערכות ואימותים פנימיים, הנומוגרמה הדגימה ישימות וערך קליני משמעותי, ומספקת הדרכה לקלינאים בקבלת החלטות טיפוליות. בנוסף, בנינו שלושה מודלים של ML. לגישות ML אלו יש פוטנציאל לשפר את יכולות החיזוי הפרוגנוסטיות עבור SRCC ולסייע לרופאים להבין כיצד ניתן להשתמש ב-ML כדי לייעל אסטרטגיות טיפול ומעקב.

למחברים אין ניגודי אינטרסים פיננסיים לחשוף.

ללא