痛みを伴う骨転移に対するリアルタイム磁気共鳴ガイド下集束超音波

磁気共鳴は、がんの種類や以前の局所治療に関係なく、痛みを伴う骨転移の熱アブレーションにおける集束超音波の位置と温度のリアルタイムモニタリングを提供できる可能性があります。当社の革新的な品質保証方法は、この効果的で安全な治療の適用を促進することができます。

骨はがん転移の最も一般的な部位の1つであり、通常は痛みを引き起こし、生活の質を損ないます。オピオイドと組み合わせた放射線療法は、痛みを伴う骨転移に対する標準治療です。この治療法は、患者の60〜74%で効果的な疼痛管理を達成しますが、放射線療法後の再発性または残存性疼痛性骨転移に対しては、限られた治療の選択肢と限られた利益が利用可能です。患者の40%以上が、再照射後も中等度から重度の骨痛を経験しています。磁気共鳴ガイド下集束超音波(MRgFUS)は、骨転移の熱アブレーションとその後の痛みの軽減を実現する高強度集束超音波と、解剖学的MR画像の温度を監視するリアルタイムの磁気共鳴(MR)温度測定を組み合わせ、精度1°C、空間分解能1mm、時間分解能3秒以内を実現します。転移性骨痛の制御のために臨床的にますます使用されるようになっただけでなく、他の疾患に対するMRgFUSの使用もテストされています。ただし、MRソフトウェアを温度計として使用することは、ソフトウェアの精度を検証し、エネルギー供給を保証するために利用できる唯一の手法です。ここでは、各MRgFUS治療前の熱検出とエネルギー供給のために開発した効率的な品質保証方法について説明し、治療コースを迅速化し、処置中の患者の痛みを軽減するための修正されたワークフローを提案します。

骨はがん転移の最も一般的な部位の1つであり、通常は痛みを引き起こし、生活の質を損ないます。オピオイドと組み合わせた放射線療法(RT)は、痛みを伴う骨転移に対する標準治療です。この治療法は、患者の60〜74%で効果的な疼痛管理を達成しています¹。再照射、外科的介入、経皮的凍結焼灼術、または全身性オピオイドおよび鎮痛薬の用量増加は、適応症が限られており、通常は副作用を伴う選択肢です。さらに、これらの二次治療では満足のいく結果が得られず、患者の40%以上が再照射後も中等度から重度の骨痛を経験し続けています²。

高密度集束超音波システムは、複数の角度からの超音波を1つのスポットに統合し、65^°C3を超えるアブレーション温度で音響エネルギーを伝達します。この非侵襲的技術は、さまざまな部位での熱アブレーションやさまざまなタイプの病変に使用されています ^4,5。一般に、集束超音波システムは、200 kHz〜4 MHz ^6,7の周波数で音響エネルギーを生成し、焦点に100〜10,000 W / cm²のオーダーの強度を生成します。これらのエネルギーレベルでは、集束超音波ビームは、治療された組織の体積にわたって細胞温度を上昇させます。温度上昇は、アレニウス分析またはサパレート・デューイ等効果熱線量関係を使用して予測された組織吸収係数によって異なります。.より良い制御およびより急速な温度上昇を達成するために、各超音波処理に対して0.2−5mm³の焦点容積が推奨される。したがって、より広い領域のアブレーションでは、大量のものをカバーし、均質な熱損傷を作り出すために、複数の超音波処理のタイリングが必要です。集束超音波は、熱効果の結果として損傷を引き起こすだけでなく、治療領域での整流拡散などの物理的要因によりマイクロバブルも生成します。マイクロバブルのサイズがカットオフに達すると、最終的には内破し、マイクロショック波を引き起こし、周囲の組織に影響を及ぼします。この平行な非熱的効果は、組織の損傷や腫瘍の壊死にも寄与します。

超音波イメージングなどの他の画像誘導技術とは異なり、磁気共鳴(MR)イメージングは、軟部組織の鮮明な解像度の画像と定量的な温度モニタリングにより、解剖学的構造の3次元画像を提供します。定量的MR温度測定のマッピングソフトウェアは、摂氏温度で熱変化を計算し、解剖学的MR画像⁸にそれぞれの位置を重ね合わせることができます。温度感応型MRシーケンスは、水水素中のプロトン共鳴周波数シフト(摂氏1度あたり約0.01ppmに相当)を検出することにより、熱変化の測定精度1°C、空間分解能1mm、時間分解能^3秒9,10のエネルギー堆積を制御することができます.この拡張ソフトウェアにより、MRデバイスは診断画像を提供し、数秒以内に熱変化を検出し、治療コース全体を通じてこれらを解剖学的画像にマッピングすることができます。このような革新的な技術が開発されたにもかかわらず、各治療コースにおける質的安全性について記述した記事はほとんどありません。ここでは、MRgFUSのプロトコルと経験を共有することを目指しています。

この研究については、台北医科大学合同治験審査委員会の承認が得られました。

注:Kao et ^al.11で検証された同じプロトコルは、2015年から2019年の間に138例の治療に使用されました。治療登録の選択基準は、1) 孤立性で区別可能な痛みを伴う骨転移の存在;2) 標的骨病変に対する以前の局所療法の投与がない。3) MRgFUS (Table of Materials) を使用して標的骨病変にアクセスする能力。差し迫った病理学的骨折を有する患者は除外されました。詳細な材料とデバイスは 、材料の表に記載されています。

1. 治療前相談と治療スポットのCTシミュレーション

1. MRgFUSに適応された患者の評価
   1. 転移性骨痛の治療におけるMRgFUSの患者の適合性を評価します。患者と家族に手順と関連情報を説明します。毎日の鎮痛薬と投薬前後の疼痛スコアを記録します。
   2. 放射線腫瘍医と放射線科医に、治療前のコンピューター断層撮影(CT)または磁気共鳴画像法(MRI)スキャンに基づいて、病変と近くの解剖学的構造を特定してもらいます。
      注:脊髄または馬尾部に損傷を与える可能性があるため、脊髄転移は除外されます。体幹の病変は、主要な血管や臓器の損傷を防ぐために、腹側ではなく背側に治療する必要があります。
2. MRgFUSの1日前にCTシミュレーションで治療部位を確認します。
   1. 患者をソファの上で仰臥位の頭を優先した位置に置き、スライスの厚さ3mmで治療領域に対してヘリカルCTスキャン(120kV、400mAs/スライス)を実行します。ソファの中央にある患者の位置を調整したり傾けたりして、病変の位置を特定します。
   2. CTマーカー(リード線1cm)を皮膚表面の病変部に垂直に最も近い場所に置き、再度ヘリカルCTスキャン(120kV、400mAs/slice)を行い、患者の位置とCTマーカーの位置を確認します。CTマーカーの位置をマーカーペンでマークし、患者様の位置を撮影します。
      注:MRgFUSの前に治療部位と位置を正確に確認することで、MRgFUS中の位置決めプロセスを容易にすることができます。

2. 治療当日のMRgFUSへの患者様の準備

1. 写真付き身分証明書に従って患者の身元を確認します。スキャンの前に、患者がすべての金属物体と磁気デバイスを取り外したことを確認します。
2. 治療前に局所および全身の鎮痛薬を処方します。
   1. 予定された治療時間の1時間前に、半径10 cmで、マークされた皮膚にリドカインクリームを塗布します。.治療の10分前にクリームを慎重に取り除きます。
   2. 治療の30分前に、5 mgのデキサメタゾンと50 mLの生理食塩水を10分間、30 mgのケトロラックと50 mLの生理食塩水を10分間静脈内滴下します。.末梢静脈ラインを、病変の反対側の手、前腕、脚、または足のいずれかに設定します。
3. 患者を治療に送り出す5分前に、患者のバイタルサイン(心拍数、血圧、呼吸数、血中飽和度)を確認してください。

3. MRgFUS前の日常品質保証(DQA)

1. DQAのセットアップ
   1. 診断カウチを集束超音波トランスデューサーを備えたMRgFUSカウチに交換し、カウチをシステムに接続します。
      注:スタッフは、MRI室に入る前に、リング、時計、ペン、携帯電話、磁気IDカードなどの金属物や電気機器をすべて取り外す必要があります。
   2. 集束超音波トランスデューサーの表面パネルに超音波透過ゲル(厚さ~1mm)と脱気水を適用します。
      注意: このプロセス中にプラスチックパネルを傷つけないように注意してください。
   3. パネル領域にドレープが折りたたまれないように、パネルをプラスチックのドレープで慎重に覆います。脱気した水をソファのMRコイルと同じ高さまで追加します。
      注意: パネル、透過ゲル、ドレープ、および脱気水の間に気泡を作らないように注意してください。
   4. プロセス中にガスの泡を作らないように、ゆっくりと慎重にゲルパッドをパネルに置きます。DQAファントムをガス気泡を作らないようにゲルパッドに置きます。
   5. MRコイルをソファに置き、コイルをMRI装置に接続します。MRIコントロールパネルの ランドマーク を押して、赤いレーザーをコイルの黒いストライプに合わせます。次に、 MRIコントロールパネルの[詳細設定]を押してスキャン します。
2. DQAプレスキャン
   1. MRIシステムの [アイドル ]をクリックして、新しいMRスキャンを作成します。患者名としてDQAを入力し、体重として50kgを入力します。スキャンパラメータとして 「仰臥位 」と 「足先」 を選択します。
   2. スキャンプロトコルとして ExAblate-Plan-Boneを選択します。次に、[ Save Series |ダウンロード |スキャン。モニターでスキャン画像をチェックして、気泡がないか確認してください。
      注意: 気泡が見つかった場合は、DQAをもう一度セットアップして気泡を取り除きます。
3. DQAの手続き
   1. MRgFUSシステムの [Bone Tumors ]をクリックし、[ Calibrate ]をクリックしてDQAを開始します。 [MR Scan ] をクリックし、試験番号が MRI システムと同じであることを確認します。
   2. 超音波処理場がファントムを覆うようにするために、軸方向および射状像内のトランスデューサーの位置を調整します。 [ロード ] をクリックして MRI 画像をロードします。次に、[ Sag |[すべて] を選択すると 、すべての画像が選択されます。 斧 |もう一度 [すべて] を選択します 。
   3. 「 描画 」をクリックして、超音波処理領域を定義します。 「スキンライン 」をクリックして、ファントムとゲルパッドの間の表面を輪郭化します。 [コピー ] をクリックして、スキン ラインを画像のすべての矢状スライスと軸スライスにコピーします。次に、各画像のスキンラインを調整して正しいことを確認します。
   4. 「Treating Area」をクリックして、ファントム内の治療領域を 3 つの連続スライスの輪郭線に合わせます。[Protocol] をクリックして [Bone 15] を選択し、[Apply] をクリックします。[基準] をクリックし、ファントム内のスポットを参照ポイントとして選択します。
4. DQAプランニング
   1. [プラン] |続行するために確認します。「超音波処理を追加」をクリックして、ファントム内に超音波処理用のスポットを1つ追加します。超音波処理場が各矢状および軸方向のスライスのファントム内にあることを確認します。
   2. スキャンパラメータを設定します:方向= コロナル と番号スライス= 5 、プリセットエネルギー出力。「 Sonication 」をクリックして開始します。
5. キャリブレーション
   1. 超音波処理後、MRgFUSシステムを監視すると、温度画像が表示されます。加熱スポットを確認し、[ 中央 ]をクリックしてスポットをマークします。マウスを使用して加熱スポットやその他の異なるスポットを確認し、熱曲線を比較してアーティファクトやバックグラウンド信号を特定します。
   2. このシステムは、3軸で探触子の位置の調整をミリメートル単位で表示します。クリック 同意する 次にクリック 戻る エネルギーを20%増加させて再度超音波処理を実行します。2^番目の 調整が1mm以内にあることを確認し、[ 拒否]をクリックします。
   3. スキャンパラメータを設定します:方向= 軸方向 および番号スライス= 5 、プリセットエネルギー出力。ステップ 3.5.1 と 3.5.2 の説明に従って軸方向の調整を行います。 [Exit] をクリックして DQA を終了し、ファントムを削除します。

4. 患者のポジショニングと治療前のMRスキャン

1. 患者のポジショニング
   1. 患者をMRgFUSソファのステップ1.2の前のシミュレーションと同じ位置に置きます。皮膚のマークをゲルパッドの中心に合わせます。
   2. 安全ベルトを使用して患者をソファに固定し、緊急ボタンの使用方法を患者に教えます。指のパルスオキシメータを1本の人差し指にセットします。
   3. MRコイルをソファに置き、コイルの位置を合わせます。次に、 MRIコントロールパネルの[詳細設定]を押してスキャン します。
2. 前処理MRスキャン
   1. 新しいMRスキャンを作成し、患者の情報を入力します。スキャンパラメータとして Supine と Feet First を選択し、スキャンプロトコルを ExAblate - Plan - Boneとして選択します。
   2. 3平面T2画像を取得し、[ 表示 ]編集をクリックしてスキャン領域を確認します。 [保存] |ダウンロード |自動プレスキャン。プレスキャン後にスキャン領域を確認し、[ スキャン]をクリックします。
3. 病変と患者の位置を確認します。
   1. 病変、MRスキャンフィールド、患者の位置を再確認します。
      注:MRスキャンフィールドは、治療領域の上にあり、超音波トランスデューサーを覆う必要があります。
   2. 皮膚表面とゲルパッドの間の気泡を調べます。気泡がある場合は、患者を再配置します。

5. 治療の輪郭形成と計画

1. MR画像のインポート
   1. MRgFUSシステムの Bone Tumors(骨腫瘍 )をクリックします。 [コンタリング] |MRスキャン を行い、試験番号がMRIシステムと同じであることを確認します。
   2. [ロード]をクリックして、手順4.2で収集したMRI画像をロードします。サグ |[すべて] を選択します。次に、Ax |もう一度 [すべて] を選択します。
2. 輪郭
   1. 「 描画 」をクリックして、超音波処理領域を定義します。 [スキン ライン ]をクリックして、スキン サーフェスの輪郭を描きます。 [コピー ] をクリックして、スキン ラインを画像のすべての矢状スライスと軸スライスにコピーします。各画像の肌のラインが正しいことを調整して確認します。
      注:皮膚のラインは、超音波トランスデューサーを使用して各MR画像スライスに輪郭を描く必要があります。
   2. [Bone] をクリックして、ボーン サーフェスの輪郭を描きます。クリック ブロック 神経、血管、腸などの重要な臓器の輪郭を描き、これらの領域を介した超音波処理を防ぎます。[基準] をクリックし、病変の近くのスポットを参照点として選択します。
3. 企画
   1. [プラン] |すべての輪郭線が完了したら、続行することを確認します。治療計画を見直し、必要に応じて超音波処理を調整します。
      注:超音波処理の経路は、トランスデューサーから皮膚表面を通って病変まで行う必要があります。

6. 検証と治療

1. 鎮痛薬と鎮静薬
   1. 検証と治療の10分前に、25 mgのメペリジンと7.5 mgのミダゾラムを50 mLの生理食塩水で10分間静脈内滴下します。.
   2. 患者が治療コース中に痛みを訴えた場合は、7.5 mg のモルヒネと 50 mL の生理食塩水を 30 分間隔で 10 分間静脈内点滴します。
      注:医師は、臨床状態に応じて鎮痛薬と鎮静薬を調整する場合があります。
   3. 超音波処理の合間にパルスと酸素濃度計を定期的にチェックしてください。
      注:患者が非常に緊張している場合、または同伴が必要な場合、超音波処理中は看護師またはスタッフが屋内に滞在することがあります。MRと超音波は、放射線を引き起こしたり、近くの他の人員に害を及ぼしたりしません。
2. 検証
   1. プリセットパラメータを持つソニケーションを1つ選択し、 ソニケーション をクリックして開始します。ヒーティングスポットの温度上昇と熱曲線、および基準スポットを監視して、アーティファクトやバックグラウンド信号を確認します。エネルギー出力を増やし、同じ場所に超音波処理を繰り返します。
   2. 温度が65°Cを超えるまで同じ場所に超音波処理を繰り返して、熱アブレーションに到達します。
      注:体重、場所、組織が異なる人によって、エネルギー吸収や熱変化は異なります。検証には、より低いエネルギーを使用する必要があります。
      注意: 同じ場所または近くの領域を短時間で繰り返し加熱すると、MR温度測定に影響を与える可能性があります。したがって、超音波処理間隔が近すぎる場合は、システムを一時停止させてください。
3. 処遇
   1. クリック 超音波処理 ステップ6.2で説明されている確認済みのエネルギー出力で治療を開始します。
   2. 加熱スポットの温度上昇と熱曲線を監視し、温度が65°Cを超えるまでエネルギー出力を増やしながら超音波処理を繰り返します。 治療領域のすべての超音波処理を完了します。

7. 治療後の評価

1. 治療後のMRスキャン
   1. 手順4.2および4.3のように、すべてのシリーズでMRgFUS後のスキャンを実行します。
   2. 造影剤を4〜5mL / sの速度で静脈内注入し、ステップ7.1.1として造影剤スキャンを実施します。
      注:造影剤の量は体重に基づいています(つまり、1 kgあたり0.2 mL)。
2. 治療後のMRIから治療/熱効果を評価します。熱アブレーションが病変全体を治療しない場合は、超音波処理を繰り返します。

2012年10月に68歳の男性患者が肝細胞がん(HCC)と診断されました。彼は2012年10月18日に左葉切除術を受け、病理学では8.8cmのHCCが報告されました。手術後は腰痛と痛みを訴え、2012年11月2日のMRI検査では左仙骨、腸骨、臀部軟部組織に大きな転移性腫瘤が認められました。腫瘍の圧迫と疼痛がビジュアルアナログスケール(VAS)で6ポイントに達したため、2012年11月に45GyのRTを15回に分けて受け、転移性HCCの全身療法も処方された。6ヵ月後、骨盤転移性腫瘍が進行し、疼痛が再発し、VASで7ポイントに達した。2013年6月に25Gyを10分割で投与した2回目のRTを、2013年11月に10分割で25Gyを投与した3回目のRTを、進行腫瘍を治療するために実施しました。痛みはさらに4ヶ月間治まりましたが、その後再発し、2014年5月にVASで7ポイントに達しました。

これまで同じ場所で3回照射が行われていたため、MRgFUSが唯一の治療選択肢でした。骨盤の左側に巨大な骨盤腫瘤がある場合、2014年5月27日の治療では、2987.56±1083.98Jの9回の超音波処理を使用し、20秒ごとに腫瘍を61.78±7.11°Cまで加熱しました(図1)。CTCAEバージョン4.0を使用したところ、軽度の症状でグレード1の皮膚熱傷が認められたが、介入は必要なかった。VASでは患者様の疼痛レベルが4ポイントに低下し、3ヶ月以上にわたって鎮痛剤の投与量を減らすことができました。

しかし、全身投薬の失敗により、残存腫瘤は再び進行し、中等度から重度の痛みを引き起こし、最初のMRgFUS治療から5か月後にはVASで断続的に8ポイントに達しました。代替薬がなかったため、2015年1月11日に同じ骨転移に対して2回目のMRgFUS治療(図2)が実施されました。治療計画では、1638.60 ± 210.67 Jで5回の超音波処理を使用し、20秒の超音波処理ごとに腫瘍を64.40±6.31°Cに加熱しました。この機会に悪影響は認められませんでした。.患者の疼痛レベルは1日以内にVASで4ポイントに減少し、VASで<4ポイントのレベルが3ヶ月以上持続した。彼は2回目のMRgFUSの7ヶ月後に亡くなりました。

図1:^1回目の 治療におけるMR画像。 (A)左上の画像は治療前のT2脂肪飽和度、右上の画像(B)はコントラストのあるT1を示しています。赤い矢印は、左仙腸関節の転移性腫瘍を示しています。下の画像(C)は治療中のモニタリング画像で、左側が現在の超音波処理スポット、右側が超音波処理スポットのエネルギー出力と温度を示しています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

図2:^2回目の 治療で示されているMRgFUSシステム。 処置内MR画像およびコントロール(A)、超音波処理後のサーマルマップ(B)、および超音波処理中に計算された温度上昇のグラフ(C)を示すシステム画面。T_max = 最高温度。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

図3:MR温度計と熱電カップルの温度-時間曲線。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

いくつかの研究により、MRgFUS は RT^12,13 後の再発性または残存性骨転移による痛みを制御するのに安全で効率的であることが示されています。患者の64.3〜72.0%では、RTおよびオピオイド後も転移性骨痛が持続します。また、MRgFUSの毒性は限定的で、治療コースは忍容性が高いことも研究で確認されています。

MRgFUSは、2011年にConformité Européenneから、2012年に米国食品医薬品局(FDA)から転移性骨痛に対する使用承認を受けました。MRgFUSは、転移性骨痛の制御のために臨床的にますます使用されるようになっただけでなく、前立腺がん、乳がん、本態性振戦などの他の疾患での使用についても調査されています⁹。ただし、MRソフトウェアを温度計として使用することは、ソフトウェアの精度と、集束超音波を生成してエネルギーを供給するデバイスの安全性を検証するために使用できる唯一の手法です。そこで、骨転移を治療するためのMRgFUSを用いた治療コースを実証するとともに、各治療に先立って熱検出とエネルギー供給の品質保証を効率的に行う方法を検討しました。この記事では、現在推奨されているワークフローの変更を提案します。これにより、治療前のコンピューター断層撮影シミュレーションの助けを借りて、治療コースを迅速化し、治療中の患者の苦痛と痛みを軽減することができます。

私たちの内部調査では、超音波処理フォーカスとファントムの最高温度スポットとの間のフォーカスエラー(FE)は、左右(RL)軸で1.73±1.21 mm、上劣(SI)軸で0.95 ± 0.82 mm、データ品質保証(DQA)前の前後(AP)軸で0.31±0.63であることがわかりました。DQA後、FEはRL軸で0.34±0.43、SI軸で0.11±0.22に大幅に減少し、pは0.01<0.01でした(ペアt検定)。私たちの調査では、DQAがFEを最大1mm改善し、95%の信頼区間で、SI軸とAP軸のFEが0.5mm未満になることが示唆されました。さらに、ファントム内にMR適合熱電カップル(TEC)を組み込んだMRgFUSのMR温度測定も検証し、熱変化を検出しました。その結果、温度曲線と温度検出は同じ傾向をたどっていることが示唆されました(図3)。MR温度計とTECの温度差が小さいことが品質保証に貢献しました。TECは小さく、金属成分が画像解像度を阻害するため、TECの正確な位置の輪郭を描くことは困難でした。サーマルマッピングと検出を改善するために、ファントムのTECをさらに変更するには、さらなる調査が必要です。

結論として、MRgFUSは、特に再発性または残存性の痛みに対して、転移性骨痛の患者にとって効果的で即時かつ安全な緩和治療であるようです。治療の需要と使用は急速に増加していますが、治療ワークフローの品質保証と改善は、研究ではほとんど議論されていません。ここでは、DQAの手順と研究結果について説明し、各治療前のDQAの価値を示します。MRgFUSの前にCTシミュレーションを使用することで、ワークフローを容易にし、手術中の患者の苦痛や痛みを軽減することができました。

著者は何も開示していません。

著者らは、DQAの調査に協力してくれた医学物理学者のRenyi Wangに感謝します。