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La risonanza magnetica potrebbe offrire il monitoraggio in tempo reale della posizione e della temperatura degli ultrasuoni focalizzati nell'ablazione termica per metastasi ossee dolorose, indipendentemente dal tipo di cancro o da precedenti trattamenti locali. Il nostro metodo innovativo di garanzia della qualità potrebbe facilitare l'applicazione di questo trattamento efficace e sicuro.
Le ossa sono uno dei siti più comuni di metastasi tumorali, che di solito causano dolore e compromettono la qualità della vita. La radioterapia combinata con oppioidi è il trattamento standard per le metastasi ossee dolorose. Questo trattamento consente di ottenere un efficace controllo del dolore nel 60-74% dei pazienti, ma sono disponibili scelte terapeutiche limitate con benefici limitati per metastasi ossee dolorose ricorrenti o residue dopo radioterapia. Più del 40% dei pazienti avverte ancora dolore osseo da moderato a grave dopo la reirradiazione. L'ecografia focalizzata guidata da risonanza magnetica (MRgFUS) combina l'ecografia focalizzata ad alta intensità, che consente di ottenere l'ablazione termica delle metastasi ossee e la conseguente riduzione del dolore, con la termometria a risonanza magnetica (RM) in tempo reale per monitorare la temperatura delle immagini RM anatomiche, con una precisione di 1 °C, una risoluzione spaziale di 1 mm e una risoluzione temporale entro 3 s. Oltre ad essere sempre più utilizzato clinicamente per il controllo del dolore osseo metastatico, è stato testato anche l'uso di MRgFUS per altre malattie. Tuttavia, l'uso del software RM come termometro è l'unica tecnica disponibile per verificare l'accuratezza del software e garantire l'erogazione di energia. In questo articolo, descriviamo un metodo efficiente di garanzia della qualità che abbiamo sviluppato per la rilevazione termica e l'erogazione di energia prima di ogni trattamento MRgFUS e proponiamo anche un flusso di lavoro modificato per accelerare il corso del trattamento e ridurre il dolore dei pazienti durante la procedura.
Le ossa sono uno dei siti più comuni di metastasi tumorali, che di solito causano dolore e compromettono la qualità della vita. La radioterapia (RT) combinata con oppioidi è il trattamento standard per le metastasi ossee dolorose. Questo trattamento consente di ottenere un efficace controllo del dolore nel 60-74% dei pazienti1. Tuttavia, sono disponibili scelte terapeutiche limitate per il dolore osseo metastatico ricorrente o residuo dopo RT. La reirradiazione, l'intervento chirurgico, la crioablazione percutanea o l'ablazione con radiofrequenza e l'aumento delle dosi di oppioidi sistemici e analgesici sono opzioni con indicazioni limitate e di solito con effetti collaterali. Inoltre, questi trattamenti secondari hanno dato risultati insoddisfacenti: oltre il 40% dei pazienti continua a manifestare dolore osseo da moderato a grave dopo la reirradiazione2.
I sistemi a ultrasuoni focalizzati ad alta intensità integrano gli ultrasuoni da più angolazioni in un unico punto, trasferendo energia acustica a temperature ablative superiori a 65 °C3. Questa tecnica non invasiva è stata utilizzata per la termoablazione in vari siti e per vari tipi di lesioni 4,5. Generalmente, i sistemi ad ultrasuoni focalizzati generano energia acustica a frequenze di 200 kHz-4 MHz 6,7, producendo un'intensità nel punto focale dell'ordine di 100-10.000 W/cm2. A questi livelli di energia, i fasci di ultrasuoni focalizzati innescano un aumento della temperatura cellulare rispetto al volume di tessuto trattato. L'aumento della temperatura varia in base al coefficiente di assorbimento tissutale, previsto utilizzando l'analisi di Arrhenius o la relazione di dose termica isoeffetto di Sapareto-Dewey. Per ottenere un migliore controllo e un aumento più rapido della temperatura, si consigliano volumi focali di 0,2-5 mm3 per ogni sonicazione. Pertanto, l'ablazione di aree più grandi richiede l'affiancamento di più sonicazioni per coprire un grande volume e creare un danno termico omogeneo. Oltre a causare danni a causa degli effetti termici, gli ultrasuoni focalizzati creano anche microbolle a causa di fattori fisici come la diffusione rettificata nell'area trattata. Quando la dimensione delle microbolle raggiunge un limite, alla fine implodono, causando onde microd'urto e colpendo i tessuti circostanti. Questo effetto parallelo non termico contribuisce anche al danno tissutale e alla necrosi tumorale.
A differenza di altre tecniche di guida delle immagini, come l'imaging a ultrasuoni, la risonanza magnetica (RM) fornisce un'immagine tridimensionale dell'anatomia con immagini a risoluzione chiara dei tessuti molli e monitoraggio quantitativo della temperatura. Il software di mappatura della termometria RM quantitativa è in grado di calcolare la variazione termica in gradi Celsius e quindi di sovrapporre le rispettive posizioni alle immagini RM anatomiche8. Rilevando lo spostamento della frequenza di risonanza protonica nell'idrogeno dell'acqua, che corrisponde a circa 0,01 ppm per grado Celsius, la sequenza RM sensibile alla temperatura può controllare la deposizione di energia, con una precisione di 1 °C per la misurazione delle variazioni termiche, una risoluzione spaziale di 1 mm e una risoluzione temporale entro 3 s 9,10. Con questo software esteso, il dispositivo RM è in grado di fornire immagini diagnostiche e di rilevare le variazioni termiche in pochi secondi, mappandole sulle immagini anatomiche durante l'intero ciclo di trattamento. Nonostante lo sviluppo di una tecnica così innovativa, pochi articoli descrivono la sicurezza qualitativa durante ogni ciclo di trattamento. Qui miriamo a condividere il nostro protocollo e le nostre esperienze con MRgFUS.
Per questo studio è stata ottenuta l'approvazione del Comitato di revisione istituzionale congiunta della Taipei Medical University.
NOTA: Lo stesso protocollo, convalidato in Kao et al.11, è stato utilizzato per trattare 138 casi tra il 2015 e il 2019. I criteri di inclusione per l'arruolamento nel trattamento erano 1) la presenza di metastasi ossee dolorose distinguibili solitarie; 2) mancata somministrazione di precedente terapia locale alla lesione ossea mirata; e 3) la capacità di accedere alla lesione ossea mirata con MRgFUS (Table of Materials). Sono stati esclusi i pazienti con fratture patologiche imminenti. I materiali e i dispositivi dettagliati sono elencati nella Tabella dei materiali.
1. Consultazione pretrattamento e simulazione TC per il punto di trattamento
2. Preparazione del paziente per MRgFUS il giorno del trattamento
3. Garanzia di qualità giornaliera (DQA) prima di MRgFUS
4. Posizionamento del paziente e scansione RM pretrattamento
5. Contorno e pianificazione del trattamento
6. Verifica e trattamento
7. Valutazione post-trattamento
A un paziente di sesso maschile di 68 anni è stato diagnosticato un carcinoma epatocellulare (HCC) nell'ottobre 2012. Ha ricevuto una lobectomia sinistra il 18 ottobre 2012 e la patologia ha riportato un HCC di 8,8 cm. Dopo l'operazione, ha avvertito dolore lombare e indolenzimento e una risonanza magnetica il 2 novembre 2012 ha rivelato una grande massa metastatica che coinvolge l'osso sacro sinistro, l'ileo e i tessuti molli glutei. A causa della compressione del tumore e del dolore che raggiungeva i 6 punti sulla scala analogica visiva (VAS), ha ricevuto RT con 45 Gy in 15 frazioni nel novembre 2012 ed è stata prescritta anche una terapia sistemica per l'HCC metastatico. Sei mesi dopo, il tumore metastatico pelvico è progredito e il dolore si è ripresentato, raggiungendo i 7 punti sul VAS. Un secondo RT con 25 Gy in 10 frazioni nel giugno 2013 e un terzo RT con 25 Gy in 10 frazioni nel novembre 2013 sono stati organizzati per trattare il tumore in progressione. Il dolore si è attenuato per altri 4 mesi ma poi si è ripresentato, raggiungendo i 7 punti sulla VAS nel maggio 2014.
Poiché l'irradiazione era stata precedentemente somministrata tre volte nella stessa posizione, la MRgFUS era l'unica opzione di trattamento. Per un'enorme massa pelvica sul lato sinistro del bacino, il trattamento del 27 maggio 2014 ha utilizzato nove sonicazioni di 2987,56 ± 1083,98 J, riscaldando il tumore fino a 61,78 ± 7,11 °C in ogni sonicazione di 20 s (Figura 1). Utilizzando CTCAE versione 4.0, è stata notata un'ustione cutanea di grado 1 con sintomi minimi, ma non è stato richiesto alcun intervento. Il livello di dolore del paziente è sceso a 4 punti sul VAS, il che ha permesso di ridurre i dosaggi analgesici per oltre 3 mesi.
Tuttavia, a causa del fallimento della medicazione sistemica, la massa residua è progredita di nuovo e ha causato dolore da moderato a grave, raggiungendo in modo intermittente 8 punti sulla VAS 5 mesi dopo il suo primo trattamento MRgFUS. In assenza di alternative, l'11 gennaio 2015 è stato organizzato il secondo trattamento MRgFUS (Figura 2) per le stesse metastasi ossee. Il piano di trattamento ha utilizzato 5 sonicazioni con 1638,60 ± 210,67 J, riscaldando il tumore a 64,40 ± 6,31 °C in ogni sonicazione di 20 secondi. In questa occasione non sono stati osservati effetti avversi. Il livello di dolore del paziente è diminuito a 4 punti sulla VAS entro 1 giorno ed è stato mantenuto continuamente a un livello di <4 punti sulla VAS per oltre 3 mesi. È morto 7 mesi dopo il secondo MRgFUS.
Figura 1: Immagine RM nel 1° trattamento. (A) L'immagine in alto a sinistra mostra la saturazione di grasso T2 prima del trattamento e l'immagine in alto a destra (B) mostra T1 con contrasto. La punta della freccia rossa indica il tumore metastatico sopra l'articolazione sacroiliaca sinistra. L'immagine inferiore (C) è l'immagine di monitoraggio durante il trattamento, con il lato sinistro che mostra il punto di sonicazione corrente e il lato destro che mostra l'energia e la temperatura del punto di sonicazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Sistema MRgFUS visibile nel 2° trattamento. Schermata del sistema che mostra le immagini e i controlli RM intraprocedurali (A), la mappa termica dopo la sonicazione (B) e un grafico dell'aumento della temperatura calcolato durante la sonicazione (C). Tmax = temperatura massima. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Curva temperatura-tempo della termometria RM e della coppia termoelettrica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Diversi studi hanno dimostrato che la MRgFUS è sicura ed efficace per il controllo del dolore da metastasi ossee ricorrenti o residue dopo RT12,13. Per il 64,3-72,0% dei pazienti, il dolore osseo metastatico persiste dopo RT e oppioidi. Gli studi hanno anche determinato che la MRgFUS ha una tossicità limitata e un ciclo di trattamento tollerabile.
MRgFUS ha ricevuto l'approvazione per l'uso nel dolore osseo metastatico nel 2011 dalla Conformité Européenne e nel 2012 dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Oltre ad essere sempre più utilizzato clinicamente per il controllo del dolore osseo metastatico, la MRgFUS è stata studiata anche per l'uso in altre malattie, come il cancro alla prostata, il cancro al seno e il tremore essenziale9. Tuttavia, l'uso del software RM come termometro è l'unica tecnica disponibile per verificare l'accuratezza del software e la sicurezza del dispositivo, che genera un ecografo focalizzato ed eroga energia. Pertanto, abbiamo dimostrato un ciclo di trattamento che utilizza MRgFUS per trattare le metastasi ossee e abbiamo anche studiato un metodo efficiente per fornire garanzia di qualità per il rilevamento termico e l'erogazione di energia prima di ogni trattamento. In questo articolo, proponiamo modifiche al flusso di lavoro attualmente raccomandato, che con l'aiuto della simulazione della tomografia computerizzata prima del trattamento, potrebbero accelerare il corso del trattamento e anche ridurre la sofferenza e il dolore del paziente durante la procedura.
Nella nostra indagine interna, abbiamo riscontrato che l'errore di messa a fuoco (FE) tra il fuoco di sonicazione e il punto con la temperatura più alta nel fantoccio era di 1,73 ± 1,21 mm nell'assiale destra-sinistra (RL), di 0,95 ± 0,82 mm nell'assiale superiore-inferiore (SI) e di 0,31 ± 0,63 negli assi antero-posteriore (AP) prima della garanzia della qualità dei dati (DQA). Dopo DQA, FE è stato significativamente ridotto a 0,43 ± 0,34 nell'assiale RL e 0,11 ± 0,22 nell'assiale SI, con p < 0,01 (test della coppia t). La nostra indagine ha suggerito che la DQA migliora l'FE fino a 1 mm, con un intervallo di confidenza del 95%, risultando in un FE inferiore a 0,5 mm negli assi SI e AP. Inoltre, abbiamo anche verificato la termometria RM di MRgFUS con una coppia termoelettrica (TEC) compatibile con la risonanza magnetica all'interno di un fantoccio per rilevare le variazioni termiche. Il risultato ha suggerito che la curva termica e il rilevamento della temperatura hanno seguito la stessa tendenza (Figura 3). La piccola differenza di temperatura tra la termometria RM e la TEC ha contribuito alla garanzia della qualità. Poiché il TEC è piccolo e la componente metallica interferisce con la risoluzione dell'immagine, è stato difficile contornare la posizione esatta del TEC. Ulteriori modifiche del TEC nel fantoccio per migliorare la mappatura termica e il rilevamento richiedono ulteriori indagini.
In conclusione, la MRgFUS sembra essere un trattamento palliativo efficace, istantaneo e sicuro nei pazienti con dolore osseo metastatico, in particolare per il dolore ricorrente o residuo. La domanda e l'uso del trattamento sono cresciuti rapidamente, ma la garanzia della qualità e i miglioramenti del flusso di lavoro del trattamento sono stati raramente discussi negli studi. Qui, descriviamo la nostra procedura e i risultati dello studio per DQA, indicando il valore di DQA prima di ogni trattamento. L'utilizzo della simulazione TC prima della MRgFUS potrebbe facilitare il flusso di lavoro e ridurre la sofferenza e il dolore dei pazienti durante la procedura.
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Gli autori ringraziano Renyi Wang, fisico medico, per il suo aiuto nello studio della DQA.
Name | Company | Catalog Number | Comments |
1L degasseed water pouch | InSightec | ASM001480 | for good ultrasound beam transmission |
CT scan | Philips | Brilliance Big Bore 16 Slice CT, 7387 | Acquire CT images for positioning |
EXABLATE | InSightec | EXABLATE 2000 | System for non-invasive tumor ablation through Focal Ultrasound (FUS) treatment under Magnetic Resonance (MR) guidance |
Gel Pad ASSY | InSightec | SET999014 | Transmission gel pad for single Body treatment. |
MR scan | GE | HDxT | Acquire MR images for contouring and planning |
MRI contrast | Guerbet | Dotarem | Enhance MR for acquiring images |
Patient accessory kit | InSightec | SET000016 | clinical applications single use treatment kit |
Patient plastic drape | InSightec | DTP000067 | Cover the panel of ultrasound transducer. Deposible, hygiene use |
Pelvic RF coil | GE | ASM000956 | Enhance MR for acquiring images |
phantom | ATS Labs ATS Labs Inc | Model TxS-100 | for calibration |
ultrasound transmission gel | InSightec | SET000885 | gel for calibration prior MR-guided FUS treatment |
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