Name: a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species
Uploaded: 2018-08-16T13:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 12 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species at JoVE.com

Una sovvenzione di Start-up da Ariel University e un assegno di ricerca individuale di ISF (1914/15) per AMS si ringraziano.

1. preparazione della specie Enolonium
Attenzione: Prima di effettuare il protocollo, consultare la scheda di sicurezza per tutti i reagenti e solventi.
Nota: Tutti i nuovi reagenti sono stati utilizzati come ricevuto dall'origine commerciale. Se il etherate del trifluoruro di boro è stato archiviato, distillare prima dell'uso.
<ol><li>In un luogo asciutto tondo pallone a fondo dotato di un setto e un magnete per agitazione magnetica, aggiungere il reagente di Koser (1.5 equiv.) e lavare il matraccio con azoto o argon.</li>
	<li>Aggiungere diclorometano asciutto per dare una sospensione di 0,234 mol/L di concentrazione formale.</li>
	<li>Raffreddare la sospensione a-78 ° C utilizzando un bagno di ghiaccio secco/acetone o un strumento/acetone bagno dito freddo.</li>
	<li>Aggiungere ordinata BF3OEt2 (1.5 equiv.) lentamente.</li>
	<li>Riscaldare la miscela eterogenea a temperatura ambiente fino alla formazione della soluzione di colore giallo. In genere, questo accade entro 5 min.</li>
	<li>Raffreddare la soluzione a-78 ° C.</li>
	<li>Alla soluzione raffreddata, aggiungere il trimetilsilile-enolether (1 equiv., 0,313 mol/L) in asciutto diclorometano goccia a goccia oltre il 2-10 min (a seconda della scala). Dopo l'aggiunta di etere enol Silile è completa, la formazione delle specie enolonium è completa. Nota: La soluzione di enolonium specie può essere lasciata a-78 ° C per almeno 30 min senza deterioramento nella resa. La specie enolonium è stabile durante questo tempo, come indicato da segnalati NMR studi6.</li>
</ol>2. funzionalizzazione della specie Enolonium
<ol><li>Clorazione con l'anione cloruro
	<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium, aggiungere cloruro di benzil-dimetil-decylammonium (2.0 equiv., 1,25 mol/L) in diclorometano asciutto in un modo saggio di goccia. Aggiungere questa soluzione a una velocità tale che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente.</li>
		<li>Lasciare la miscela di reazione a-78 ° C per 5 min.</li>
		<li>Rimuovere il bagno di raffreddamento e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente.</li>
		<li>Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciutto con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio (ad esempio tramite una spina di Celite).</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone. Nota: Alle scale di 0,5 mmol a 2 mmol di trimetilsilile enolato, eseguire cromatografia a colonna su una colonna di vetro del diametro di 2 cm utilizzando standard del gel di silice 60 ad un'altezza (lunghezza) di 15 cm. Il volume dovrà essere variata per altre scale.</li>
	</ol></li>
	<li>Azidation con TMS-Azide Attenzione: Azidi organiche in generale sono esplosivi e cura dovrebbe essere presa nella gestione e preparazione dei prodotti. TMS-azide è tossica. Consultare MSDS prima dell'uso.<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azidotrimethylsilane pulito (2.5 equiv.) in modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 2 o 3 h.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il puro corrispondente α-azido chetone.</li>
	</ol></li>
	<li>Reazione con azoli
	<ol>
<li>Per la soluzione preparata di specie enolonium a-78 ° C, aggiungere azolici (4 o 5 equiv., 1 mol/L) disciolto in 5 mL di diclorometano in modo goccia a goccia. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5 min è soddisfacente. Nota: Nel caso di azoli scarsamente solubili quali tetrazoles, utilizzare acetonitrile ad una concentrazione di 0,5 mol/L invece di diclorometano. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>Riscaldare la miscela di reazione a-55 ° C e lasciare a questa temperatura per 4-8 h.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume di solventi organici utilizzati nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-azolici.</li>
	</ol></li>
	<li>Allilazioni, crotylation, cinnamylation e prenilazione con allil-silani
	<ol>
<li>Aggiungere neat allile,-, crotile-, cinnamil-, o prenyl-trimethylsilane (2 equiv.) lentamente a-78 ° C. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Presso un 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 2-3 min è soddisfacente.</li>
		<li>Mescolare la miscela di reazione per 10 min a-78 ° C.</li>
		<li>Lasciare che la miscela di reazione scaldare lentamente a temperatura ambiente, eliminando il bagno di raffreddamento. Lasciare la reazione a temperatura ambiente per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il prodotto puro corrispondente α-allilico.</li>
	</ol></li>
	<li>Arilazione Nota: Per arilazione, utilizzare 3 equivalenti di BF3OEt2 durante la preparazione della specie enolonium al fine di evitare tosylation della specie enolonium come una reazione collaterale principali. In generale, è necessario solo 1,6 equivalente del substrato aromatico. Tuttavia, se il substrato aromatico è un pyrane, tiofene o pirrolo, i migliori risultati si ottengono utilizzando 5 equivalenti del substrato aromatico.<ol>
<li>Per la soluzione di preparati enolonium specie aggiungere una soluzione di substrato aromatico in diclorometano asciutto (1.6 equiv., 0,5 mol/L) in un modo goccia a goccia. Aggiungere questa soluzione ad un tasso in modo che la temperatura rimane sotto-55 ° C. Al 0,5-2 scala mmol, aggiunta oltre 5-10 min è soddisfacente.</li>
		<li>Dopo aver completato l'aggiunta del substrato aromatico, aumentare la temperatura della miscela di-55 ° C e lasciare la miscela a questa temperatura per 20 min.</li>
		<li>Aggiungere acqua alla miscela di reazione (la metà del volume del diclorometano utilizzato nella preparazione delle specie enolonium).</li>
		<li>Estrarre tre volte con diclorometano. In genere, utilizzare il volume di reazione di 2 - 3 volte in ogni estrazione al 0,5-2 mmol su piccola scala.</li>
		<li>Lavare gli strati organici combinati due volte con salamoia. In genere, è possibile utilizzare lo stesso volume di salamoia come il volume di reazione combinata.</li>
		<li>Asciugare gli estratti con solfato di sodio anidro per 30 min.</li>
		<li>Filtrare fuori il solfato di sodio.</li>
		<li>Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 40 ° C.</li>
		<li>Purificare il prodotto grezzo da cromatografia a colonna su gel di silice utilizzando eluenti esano e acetato di etile per permettersi, dopo la rimozione dei solventi, il chetone puro corrispondente α-arylated.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents.">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li><li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds.">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li><li>Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , (2013).</li><li>Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Topics in Current Chemistry. 373, (2016).</li><li>Merritt, E. A., Olofsson, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-functionalization+of+carbonyl+compounds+using+hypervalent+iodine+reagents.">&#945;-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents.</a> Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).</li><li>Arava, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enolonium+Species-Umpoled+Enolates.">Enolonium Species-Umpoled Enolates.</a> Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).</li><li>Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. 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V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Carbon-carbon+bond+formation+in+reactions+of+PhIO&#183;HBF4-silyl+enol+ether+adduct+with+alkenes+or+silyl+enol+ethers.">Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO&#183;HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers.</a> Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).</li><li>Maksymenko, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transition-metal-free+intermolecular+&#945;-arylation+of+ketones+via+enolonium+species.">Transition-metal-free intermolecular &#945;-arylation of ketones via enolonium species.</a> Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).</li><li>Vita, M. V., Waser, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Azidation+of+&#946;-keto+esters+and+silyl+enol+ethers+with+a+benziodoxole+reagent.">Azidation of &#946;-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent.</a> Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).</li><li>More, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-N-Heteroarylation+and+&#945;-azidation+of+ketones+via+enolonium+species.">&#945;-N-Heteroarylation and &#945;-azidation of ketones via enolonium species.</a> Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).</li><li>Xie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gold-catalyzed+hydration+of+haloalkynes+to+&#945;-halomethyl+ketones.">Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to &#945;-halomethyl ketones.</a> Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).</li><li>Patonay, T., Juh&#225;sz-T&#243;th, &. #. 2. 0. 1. ;., B&#233;nyei, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Base-induced+coupling+of+&#945;-azido+ketones+with+aldehydes+&#8722;+An+easy+and+efficient+route+to+trifunctionalized+synthons+2-azido-3-hydroxy+ketones,+2-acylaziridines,+and+2-acylspiroaziridines.">Base-induced coupling of &#945;-azido ketones with aldehydes &#8722; An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).</li><li>Li, C., Breit, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rhodium-catalyzed+chemo-+and+regioselective+decarboxylative+addition+of+&#946;-ketoacids+to+allenes:+Efficient+construction+of+tertiary+and+quaternary+carbon+Centers.">Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of &#946;-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers.</a> Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).</li></ol>

Non abbiamo nulla di divulgare.

La corretta preparazione delle specie enolonium da TMS-enolati dipende da una serie di fattori. La reazione di lato principali il passaggio di preparazione è l'accoppiamento di homo della materia prima dalla reazione di una molecola di enolonium formata specie con una molecola di TMS-enolato. Pertanto, il requisito delle condizioni di reazione è di evitare questa dimerizzazione garantendo la rapida reazione del reagente di iodio ipervalente attivato acido di Lewis con aggiunto TMS-enolato rapporto al tasso di dimerizza...

Enolati sono nucleofili classico carbonio in chimica organica e tra i più ampiamente utilizzati. Umpolung di enolati per creare specie elettrofile enolonium permette importanti modi alternativi per produrre chetoni α-funzionalizzati, nonché per consentire nuove reazioni non possibile tramite chimica classica enolato. Specie di Enolonium sono stati proposti come prodotti intermedi in numerose reazioni, in particolare reazioni che coinvolgono i reagenti di iodio ipervalente. Queste reazioni includono α-alogenazione, ossigenazione e amminazione1 , come pure altre reazioni2,3,4,5.
Tuttavia, gli ambiti di queste reazioni erano sempre limitati dalla natura transitoria della specie reattiva enolonium. Questa transitorietà necessaria qualsiasi nucleofilo ad essere presenti nella miscela di reazione durante la reazione degli enolati carbonile con il reagente di iodio ipervalente fortemente ossidanti. Così, qualsiasi nucleofilo incline all'ossidazione, come composti aromatici ricchi di elettroni (eterocicli) e alcheni, non poteva essere utilizzato.
Nell'ultimo anno, abbiamo superato queste limitazioni di circostanze in cui le specie di enolonium sono formata come un discreto intermedio in un unico passaggio, seguito dalla aggiunta di nucleofilo in una seconda fase di sviluppo. Questo protocollo permette non solo il tipo classico di funzionalizzazione ad esempio clorazione6, ma anche l'uso di nucleofili al carbonio ossidabili, come allylsilanes6,8, enolati1,6, 7ed elettrone ricca di composti aromatici9, con conseguente formazione di legami C-C. Il metodo allilazioni è favorevole alla formazione di centri di terziari e quaternari. Il metodo di arilazione chetone costituisce formale funzionalizzazione di C-H del composto senza l'esigenza di un gruppo dirigente9l'aromatico. Recentemente, abbiamo segnalato l'aggiunta di azoli e azidi10 come ben11. La presentazione dettagliata del protocollo è previsto per facilitare l'introduzione di questi metodi nella cassetta degli attrezzi di giorno in giorno del chimico organico sintetico.

<table><tbody><tr><td>Chlorotrimethylsilane, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-Methylindole, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-Me-indole</td></tr><tr><td>Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Koser&#039;s reagent</td></tr><tr><td>Acetophenone, &gt;98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(ISOPROPYL)AMINE</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Trimethylsilyl azide, 94%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species

Α-funzionalizzazione di chetoni via umpolung di enolati di reagenti di iodio ipervalente è un concetto importante in chimica organica sintetica. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia in due fasi per chetone enolato umpolung che ha permesso lo sviluppo di metodi per la clorazione, azidation e amminazione utilizzando azoli. Inoltre, abbiamo sviluppato C-C bond – formando reazioni di arilazione e allilazioni. Nel cuore di questi metodi è la preparazione della specie enolonium intermedi e altamente reattivo prima dell'aggiunta di un reattivo nucleofilo. Questa strategia è così ricorda la preparazione e l'uso di metallo enolati in chimica sintetica classica. Questa strategia consente l'utilizzo di nucleofili che altrimenti sarebbe incompatibile con i reagenti di iodio ipervalente fortemente ossidanti. In questa carta presentiamo un protocollo dettagliato per la clorazione, azidation, N-heteroarylation, arilazione e allilazioni. I prodotti includono motivi prevalente nei prodotti medicinale attivi. In questo articolo gli altri sarà di grande aiuto nell'uso di questi metodi.

Risultati rappresentativi, realizzati seguendo il protocollo, sono riportati nella Figura 1 e sono discussi nella sezione discussione. In particolare, una gamma molto ampia di chetoni differenti può essere utilizzata con successo nella reazione per dare i prodotti in buone rese come può essere visto per la azidation11. L'ambito della reazione per l'introduzione di azoli nella α-posizione di chetoni include la maggior parte dell'azot...

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A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Un protocollo di uno-pentola due tappe per il umpolung di enolati chetone enolonium specie e l'aggiunta di un nucleofilo nella α-posizione è descritto. Nucleofili includono cloruro, azoturo, azoli, allil-silani e composti aromatici.

Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

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9.9K Views.  Ariel University. Un protocollo di uno-pentola due tappe per il umpolung di enolati chetone enolonium specie e l'aggiunta di un nucleofilo nella α-posizione è descritto. Nucleofili includono cloruro, azoturo, azoli, allil-silani e composti aromatici.

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Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the preparation of all-carbon quaternary centers. Though conjugate additions of organometallic reagents are typically performed utilizing highly reactive organolithium or Grignard reagents, organozinc reagents have garnered attention for their enhanced chemoselectivity and mild reactivity. Despite numerous recent advances with more reactive diorganozinc and mixed diorganozinc reagents, the generation of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc reagents remains a challenge. This protocol details a convenient and mild &#8220;one-pot&#8221; preparation and copper mediated conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to afford a broad scope of all-carbon quaternary centers in generally excellent yield and diastereoselectivity. Key to the development of this technology is the utilization of DMA as a reaction solvent with TMSCl as a Lewis acid. Notable advantages to this methodology include the operational simplicity of the organozinc reagent preparation afforded by the utilization of DMA as a solvent, as well as an efficient conjugate addition mediated by various Cu(I) and Cu(II) salts. Moreover, an intermediate silyl enol ether can be isolated utilizing a modified workup procedure. The substrate scope is limited to cyclic unsaturated ketones, and the conjugate addition is impeded by stabilized (e.g., allyl, enolate, homoenolate) and sterically encumbered (e.g., neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagents. Conjugate additions to five- and seven-membered rings were effective, albeit in lower yields compared with six-membered ring substrates.

A simple and practical protocol for the efficient conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to furnish all-carbon quaternary centers was developed.

Sintesi efficiente dei centri quaternari All-Carbon tramite l'aggiunta di coniugato di Monoorganozinc di bromide funzionalizzati

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

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CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products ...

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal catalysis, the literature on direct heteroarylation is scarce. The presence of heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen often make heteroarylation a challenging research field due to catalyst poisoning, product decomposition and the rest. This protocol details a highly efficient direct &#945;-C(sp3) heteroarylation of ketones under microwave irradiation. Key factors for successful heteroarylation include the use of XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, excess base to suppress side reactions and the high temperature and pressure achieved in a sealed reaction vial under microwave irradiation. The heteroarylation compounds prepared by this method were fully characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR), carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy (13C NMR) and high-resolution mass spectrometry (HRMS). This methodology has several advantages over literature precedents including broad substrate scope, rapid reaction time, greener procedure and operational simplicity by eliminating the preparation of intermediates such as silyl enol ether. Possible applications for this protocol include, but are not limited to, diversity-oriented synthesis for the discovery of biologically active small molecules, domino synthesis for the preparation of natural products and ligand development for new transition metal catalytic systems.

Heteroaryl compounds are important molecules utilized in organic synthesis, medicinal and biological chemistry. A microwave-assisted heteroarylation using palladium catalysis provides a rapid and efficient method to attach heteroaryl moieties directly to ketone substrates.

Un'eteroarylazione diretta a microonde di chetoni utilizzando la catalisi metallica di transizione

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Reactivity of Enols

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A carbonyl compound with an &#945; hydrogen undergoes keto&#8211;enol tautomerism and remains in equilibrium with its tautomer, the enol form. Usually, the keto tautomer is present in a higher concentration than the enol tautomer due to the higher bond energy of C=O compared to C=C. Moreover, the direction of the keto&#8211;enol equilibrium is governed by factors like conjugation, intramolecular hydrogen bonding, and aromatic energy. Recall that tautomers are constitutional isomers with distinct atomic arrangements, while resonance forms are different representations of one molecule. This tautomerization is reversibly catalyzed by both acids and bases involving protonation and deprotonation steps. While protonation precedes deprotonation in presence of an acid leading to enols, the reverse order is followed in base-catalyzed enolization that yields enolates.
Enols are electron-rich and hence nucleophilic in nature, like other compounds containing carbon&#8211;carbon double bonds. Due to the strong electron-donating resonance effect of the hydroxyl group, a second resonance structure of the enol can be drawn where the negative charge is on the &#945; carbon. Consequently, this carbon atom is especially nucleophilic and reacts with electrophiles (E+) to form a new C&#8211;E bond. Loss of a proton in the next step leads to a neutral product. The net result amounts to the substitution of hydrogen by an electrophile on the &#945; carbon. Therefore, carbonyl compounds are halogenated at the &#945; position by halogens, such as bromine, in both acidic and basic solutions. This results in the formation of different products under various reaction conditions.
When a carbonyl compound with at least one &#945; hydrogen is dissolved in D2O, to which DCl or NaOD are added, the &#945; hydrogens are gradually replaced by deuterium (D) atoms via enol formation. If this carbonyl compound is chiral owing to a stereogenic center at the &#945; carbon, its chirality is destroyed by rapid interconversion between keto and enol forms through a planar, achiral enol intermediate. The spontaneous racemization prevents the synthesis of chiral &#42933;-keto esters whose only stereogenic center lies in between the two keto groups.

Reattività degli Enoli

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A ...

Didattica

Chimica Organica

Unità 1

&alpha;-Carbon Chemistry: Enols, Enolates, and Enamines

TERMINI E CONCETTI CHIAVE

Reactivity of Enolate Ions

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, leading to a resonance-stabilized enolate ion where one of the contributing structures is an oxyanion, which imparts additional stability. Therefore, the proton on the &alpha; carbon is more acidic in nature than that of other sp3-hybridized C&#8211;H bonds but less acidic than those in O&#8211;H bonds where the negative charge in the conjugate base is localized on the oxygen atom. This is reflected in their trend of pKa values. For example, acetic acid, ethanol, acetone, 1-propene, and ethane have pKa values of 4.8, 16, 19.2, 43, and 50, respectively.
The enolate ion is an example of an ambident nucleophile&#8212;i.e., a nucleophile with two reactive sites. The contributing structures of enolate ions show that both carbon and oxygen atoms can bear the negative charge. Hence, the enolate ion is the conjugate base of both keto and enol forms. In theory, it can react with a particular electrophile to form two different products by bond formation at the two different sites. However, an enolate ion usually reacts at the carbon end, as this is more nucleophilic than the oxygen site.
As enolate ions are Br&#248;nsted bases, they react with Br&#248;nsted acids, like protons. This leads to hydrogen exchange at the &alpha; position of carbonyl compounds with that of solvent, leading to isotope exchange in the presence of D2O and an aqueous base. An optically active aldehyde or ketone undergoes racemization if there is an asymmetric &alpha; carbon in the molecule. The loss in stereogenicity owes to the formation of an achiral enolate intermediate where all three atoms are trigonal planar due to sp2 hybridization and conjugation through p-orbital overlap. Since the pKa of an &alpha; hydrogen is very high in the case of esters, the various consequences of enolate ion formation is observed specifically for aldehydes and ketones.
Enolate ions also react as Lewis bases, where they act as nucleophiles. Therefore, they can undergo two types of reaction leading to the formation of new bonds at the &alpha; carbon:
<ol>
	<li>Substitution reactions with electrophiles to yield halogenated and alkylated products with molecular halogen (X2) in the presence of an acid or base and an alkyl halide (RX) or sulfonate ester (RSO3&#8722;), respectively.</li>
	<li>Addition reactions with carbonyl groups at the electrophilic carbon center followed by nucleophilic acyl substitution reactions depending on the structure of the carbonyl group.</li>
</ol>

Reattività degli ioni enolato

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, ...

Regioselective Formation of Enolates

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, the thermodynamic enolates are formed from the more substituted &#945;-carbon atom, while the kinetic enolates are formed faster by deprotonation from the less substituted position. The thermodynamic enolates have lower energy, so they are&#160; more stable. But the energy required to form kinetic enolates is less.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12381/12381_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 172px;" />
This regioselectivity in enolate formation is essentially an acid-base reaction and is controlled by various factors such as solvent, base, cation, and temperature. Protic solvents and weaker bases favor the formation of thermodynamic enolates, while aprotic solvents and stronger bases favor the kinetic enolates. Thermodynamic enolates are formed at higher temperatures and have longer reaction times because of the higher energy barrier. On the other hand, kinetic enolates are formed at lower temperatures with short reaction times. The conditions favoring thermodynamic enolates encourage a reversible reaction which is not the case with conditions involved for kinetic enolates intermediate.

Formazione regioselettiva di enolati

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, ...

Acid-Catalyzed &alpha;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first step of the mechanism, the acid protonates the carbonyl oxygen resulting in a resonance-stabilized cation, which subsequently loses an &#945;-hydrogen to form an enol tautomer. The C=C bond in an enol is highly nucleophilic because of the electron-donating nature of the &#8211;OH group. Consequently, the double bond attacks an electrophilic halogen to form a monohalogenated carbocation. In the final step, deprotonation of the carbocation yields the &#945;-halo aldehydes or ketones.
Note that the enol formation is the rate-determining step of the reaction, and the halogen is not involved in the rate-limiting step. Therefore, the initial rates of the &#945;-halogenation are independent of the type and concentration of halogen. Overall, the reaction follows second-order kinetics, wherein the rates depend on the concentration of the carbonyl and the acid.
The addition of a second halogen is unfavorable as the carbocation intermediate formed by the reaction of a monohalogenated enol with halogens is highly destabilized by the electron-withdrawing polar effect of two halogen atoms. Interestingly, the acid formed as a by-product of this reaction can ultimately catalyze the first step of enolization, thus turning the reaction autocatalytic. The unsymmetrical ketones undergo &#945;-halogenation at the more substituted carbon by the preferential formation of a thermodynamic enol. As shown below, the acid-catalyzed &#945;-halogenation reaction also works well to convert ketones to &#945;,&beta;&#8210;unsaturated ketones via E2 elimination reactions forming a new &#960; bond.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12382/12382_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 110px;" />

Acid-Catalyzed &amp;#945;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

α-alogenazione catalizzata da acido di aldeidi e chetoni

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first ...

Dehydration of Aldols to Enones: Acid-Catalyzed Aldol Condensation

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure1.svg" style="text-align: center; height: 85px;" />
Figure 1. The dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.
Figure 2 depicts the sequential processes involved in the mechanism of the reaction. Here, the acid protonates the hydroxyl group in the &#946;-hydroxy ketone to form a hydrated hydroxyl group, which then departs to form a tertiary carbocation intermediate. Subsequently, the loss of the hydrogen atom from the &alpha; carbon yields an enone as the final product.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure2.svg" style="text-align: center; height: 95px;" />
Figure 2. The mechanism of the dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.

Disidratazione degli aldoli a enoni: condensazione aldolica catalizzata da acido

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.

Figure 1. ...

Aldehydes and Ketones with Amines: Enamine Formation Mechanism

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation of carbinolamine, a nucleophilic attack followed by several proton transfer reactions. The hydroxyl group of the carbinolamine is converted into water to make a better leaving group that can push the reaction forward by eliminating a water molecule. In enamine formation, the last step involves the abstraction of a proton from the &alpha; carbon to form a C=C bond in the enamine. This differs from the last step of imine formation, where the N&#8211;H proton was abstracted to give the imine.
Enamines are formed under mildly acidic conditions. A pH of 4.5 is ideal for the reaction.
If the pH is low or the solution is too acidic, the reaction slows down in the first step&#8212;when the lone pair on the nitrogen atom of the amine attacks the carbonyl carbon of the substrate. A low pH indicates a high concentration of the protonated form of amine. The protonated amine cannot function as a nucleophile, slowing down this step&rsquo;s rate.
If the pH is high or the solution is too basic, the fourth step of the reaction mechanism is affected. This is when the hydroxyl group of the carbinolamine is protonated to generate the leaving group, water. Highly basic conditions inhibit the process of water elimination by making the protonated amine, the proton donor in this step, less available for the reaction.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13216/13216_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 275px;" />

Aldeidi e chetoni con ammine: meccanismo di formazione delle enammine

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation ...

&alpha;-Alkylation of Ketones via Enolate Ions

Ketones with &alpha; protons are deprotonated by strong bases like lithium diisopropylamide (LDA) to form enolate ions. The anion is stabilized by resonance, and its hybrid structure exhibits negative charges on the carbonyl oxygen and the &#945; carbon. This ambident nucleophile can attack an electrophile via two possible sites: the carbonyl oxygen, known as O-attack, or the &#945;&nbsp;carbon, known as C-attack. The nucleophilic attack via the carbanionic site is preferred. This is due to the strong interaction of the positive counterpart of the base with the anionic oxygen, which restricts the approaching electrophile, making the reaction less favorable. Also, the product obtained through C-attack is more stable than that obtained through O-&NoBreak;attack, as the stronger C=O &#960; bond is retained in the former, whereas a weaker C=C &#960; bond is preserved in the latter.
A subsequent reaction of the enolate with electrophiles such as alkyl halides produces an &#945;-alkylated ketone via the SN2 pathway. The &#945;-alkylation of ketones is achieved with the halides of primary alkyl, benzyl, and allylic groups. With secondary and tertiary alkyl halides, elimination predominates over substitution.

Un protocollo in due fasi per Umpolung funzionalizzazione di chetoni Via Enolonium le specie

Riepilogo

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