Name: a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species
Uploaded: 2018-08-16T13:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 12 s
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Una subvención de puesta en marcha de la Universidad de Ariel y una beca de investigación Individual de ISF (1914/15) a AMS se agradece.

1. preparación de las especies de Enolonium
PRECAUCIÓN: Antes de realizar el protocolo, consulte la MSDS para todos los reactivos y solventes.
Nota: Todos los reactivos fueron utilizados como proveniente de la fuente comercial. Si se ha guardado el eterato de trifluoruro de boro, destilar antes de su uso.
<ol><li>En un lugar seco redondo matraz fondo equipado con un tabique y un imán para agitación magnética, agregar reactivo de Koser (1.5 equiv) y enjuague el matraz con nitrógeno o argón.</li>
	<li>Añadir diclorometano seco para dar una suspensión de concentración formal de 0.234 mol/L.</li>
	<li>Enfríe la suspensión a-78 ° C utilizando un baño de hielo seco/acetona o un baño de acetona/instrumento de dedo frío.</li>
	<li>Añadir aseado BF3OEt2 (1.5 equiv) lentamente.</li>
	<li>Caliente la mezcla heterogénea a temperatura ambiente hasta la formación de la solución amarilla. Por lo general, esto sucede dentro de 5 minutos.</li>
	<li>Enfriar la solución a-78 ° C.</li>
	<li>A la solución enfriada, añadir lo trimetilsilil-enolether (1 equiv, 0,313 mol/L) en diclorometano seco gota a gota sobre el 2-10 minutos (dependiendo de la escala). Después de la adición de éter de enol de sililo es completa, la formación de las especies de enolonium es completa. Nota: La solución de enolonium especies puede dejarse a-78 ° C durante al menos 30 min con ningún deterioro en el rendimiento. La especie enolonium es estable durante este tiempo según lo indicado por divulgado NMR estudios6.</li>
</ol>2. funcionalización de las especies de Enolonium
<ol><li>Cloración con el anión cloruro
	<ol>
<li>Añadir a la solución preparada de especies enolonium, bencil-dimetil-decylammonium cloruro (2.0 equiv, 1,25 mol/L) en diclorometano seco de una manera sabia de gota. Añadir esta solución a un ritmo tal que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio.</li>
		<li>Dejar la mezcla de reacción a-78 ° C durante 5 minutos.</li>
		<li>Retirar del baño de enfriamiento y permitir la mezcla de reacción a temperatura ambiente.</li>
		<li>Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.</li>
		<li>Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).</li>
		<li>Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.</li>
		<li>Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.</li>
		<li>Seca con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.</li>
		<li>Filtro del sulfato de sodio (por ejemplo, a través de un enchufe de Celite).</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.</li>
		<li>Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido. Nota: En las escalas de 0.5 mmol a 2 mmol de Trimetilsililo enolate, realizar cromatografía de columna en una columna de vidrio de 2 cm de diámetro con estándar del gel de sílice 60 a una altura (longitud) de 15 cm. El volumen tendrá que variar para otras escalas.</li>
	</ol></li>
	<li>Azidation TMS de azida PRECAUCIÓN: Azidas orgánicas en general son explosivos y debe tenerse cuidado en la manipulación y preparación de los productos. TMS-azida es tóxica. Consulte MSDS antes de usar.<ol>
<li>Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azidotrimethylsilane aseado (2.5 equiv) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.</li>
		<li>Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 2 a 3 h.</li>
		<li>Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).</li>
		<li>Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.</li>
		<li>Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.</li>
		<li>Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.</li>
		<li>Filtro del sulfato de sodio.</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.</li>
		<li>Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido.</li>
	</ol></li>
	<li>Reacción con azoles
	<ol>
<li>Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azole (4 a 5 equiv, 1 mol/L) disuelto en 5 mL de diclorometano en forma gota a gota. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio. Nota: En el caso de azoles poco solubles como tetrazoles, utilizar acetonitrilo en una concentración de 0,5 mol/L en lugar de diclorometano. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C.</li>
		<li>Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.</li>
		<li>La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 4 a 8 h.</li>
		<li>Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de disolventes orgánicos utilizados en la preparación de las especies de enolonium).</li>
		<li>Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.</li>
		<li>Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.</li>
		<li>Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.</li>
		<li>Filtro del sulfato de sodio.</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.</li>
		<li>Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azoles.</li>
	</ol></li>
	<li>Allylation, crotylation, cinnamylation y Prenilación con alílico-silanes
	<ol>
<li>Añadir alílico aseada, crotyl, cinamil-, o prenyl trimetilsilano (2 equiv) lentamente a-78 ° C. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En un 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.</li>
		<li>Revuelva la mezcla de reacción durante 10 min a-78 ° C.</li>
		<li>Deje que la mezcla de reacción calentar lentamente a temperatura ambiente quitando el baño que se refresca. Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.</li>
		<li>Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).</li>
		<li>Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.</li>
		<li>Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.</li>
		<li>Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.</li>
		<li>Filtro del sulfato de sodio.</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.</li>
		<li>Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro producto de α-alílico correspondiente.</li>
	</ol></li>
	<li>Arilación Nota: Para cetonas, utilice 3 equivalentes de BF3OEt2 durante la preparación de las especies de enolonium para evitar tosylation de las especies de enolonium como una reacción del lado mayor. En general, se necesita solamente 1.6 equivalente del sustrato aromático. Sin embargo, si el sustrato aromático es un pyrane tiofeno y pirrol, los mejores resultados se consiguen utilizando 5 equivalentes del sustrato aromático.<ol>
<li>A la solución de enolonium preparado especies agregar una solución de sustrato aromático en diclorometano seco (1.6 equiv, 0,5 mol/L) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 escala mmol, durante 5-10 min es satisfactoria.</li>
		<li>Una vez finalizada la adición del sustrato aromático, aumentar la temperatura de la mezcla a-55 ° C y dejar la mezcla a esta temperatura durante 20 minutos.</li>
		<li>Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).</li>
		<li>Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.</li>
		<li>Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.</li>
		<li>Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.</li>
		<li>Filtro del sulfato de sodio.</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.</li>
		<li>Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona de α-arylated correspondiente.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents.">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li><li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds.">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li><li>Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , (2013).</li><li>Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Topics in Current Chemistry. 373, (2016).</li><li>Merritt, E. A., Olofsson, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-functionalization+of+carbonyl+compounds+using+hypervalent+iodine+reagents.">&#945;-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents.</a> Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).</li><li>Arava, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enolonium+Species-Umpoled+Enolates.">Enolonium Species-Umpoled Enolates.</a> Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).</li><li>Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. 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V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Carbon-carbon+bond+formation+in+reactions+of+PhIO&#183;HBF4-silyl+enol+ether+adduct+with+alkenes+or+silyl+enol+ethers.">Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO&#183;HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers.</a> Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).</li><li>Maksymenko, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transition-metal-free+intermolecular+&#945;-arylation+of+ketones+via+enolonium+species.">Transition-metal-free intermolecular &#945;-arylation of ketones via enolonium species.</a> Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).</li><li>Vita, M. V., Waser, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Azidation+of+&#946;-keto+esters+and+silyl+enol+ethers+with+a+benziodoxole+reagent.">Azidation of &#946;-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent.</a> Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).</li><li>More, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-N-Heteroarylation+and+&#945;-azidation+of+ketones+via+enolonium+species.">&#945;-N-Heteroarylation and &#945;-azidation of ketones via enolonium species.</a> Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).</li><li>Xie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gold-catalyzed+hydration+of+haloalkynes+to+&#945;-halomethyl+ketones.">Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to &#945;-halomethyl ketones.</a> Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).</li><li>Patonay, T., Juh&#225;sz-T&#243;th, &. #. 2. 0. 1. ;., B&#233;nyei, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Base-induced+coupling+of+&#945;-azido+ketones+with+aldehydes+&#8722;+An+easy+and+efficient+route+to+trifunctionalized+synthons+2-azido-3-hydroxy+ketones,+2-acylaziridines,+and+2-acylspiroaziridines.">Base-induced coupling of &#945;-azido ketones with aldehydes &#8722; An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).</li><li>Li, C., Breit, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rhodium-catalyzed+chemo-+and+regioselective+decarboxylative+addition+of+&#946;-ketoacids+to+allenes:+Efficient+construction+of+tertiary+and+quaternary+carbon+Centers.">Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of &#946;-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers.</a> Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).</li></ol>

No tenemos nada que revelar.

La preparación exitosa de especies enolonium de TMS-enolatos depende de varios factores. La reacción de lado importantes en el paso de preparación es el acoplamiento homo del material de partida por la reacción de una molécula de enolonium formado especies con una molécula de TMS-enolate. Por lo tanto, la exigencia de las condiciones de reacción es evitar esta dimerización asegurando la rápida reacción de lo reactivo de yodo hipervalente activado ácido Lewis con TMS-enolate añadido en relación con la tasa de...

Enolatos son nucleófilos de carbono clásico en química orgánica y entre los más ampliamente usados. Umpolung de enolatos crear especie electrófila enolonium permite valiosas alternativas para producir cetonas α-funcionalizados como para permitir que nuevas reacciones no es posibles a través de la química clásica enolate. Enolonium especies se han propuesto como productos intermedios en numerosas reacciones, en particular reacciones con reactivos de yodo hipervalente. Estas reacciones incluyen α-halogenación, oxigenación y aminación1 , así como otras reacciones2,3,4,5.
Sin embargo, los alcances de estas reacciones fueron siempre limitados por la naturaleza transitoria de las especies reactivas de enolonium. Esta transitoriedad necesaria cualquier nucleófilo para estar presente en la mezcla de reacción durante la reacción de los enolatos de carbonilo con el reactivo de yodo hipervalente fuertemente oxidante. Por lo tanto, no se podía utilizar cualquier nucleófilo propenso a la oxidación, como alquenos, compuestos aromáticos ricos del electrón (heterociclos).
En el último año, hemos superado estas limitaciones mediante el desarrollo de las condiciones en que las especies de enolonium se formaron como un intermediario independiente en un paso seguido por la adición del nucleófilo en un segundo paso. Este protocolo permite no sólo el tipo clásico de funcionalización como cloración6, sino también el uso de nucleófilos de carbono oxidable, como allylsilanes6,8, enolatos1,6, 7y electrones compuestos aromáticos ricos9, dando por resultado la formación de enlace C-C. El método allylation es favorable a la formación de centros cuaternarios y terciarios. El método de cetonas cetonas constituye formal funcionalización de C-H de los aromáticos compuesto sin necesidad de una dirección de grupo9. Recientemente hemos reportado la adición de azoles y azidas10 como bien11. Se espera que la presentación detallada del protocolo para ayudar en la introducción de estos métodos en la caja de herramientas del día a día del químico orgánico sintético.

<table><tbody><tr><td>Chlorotrimethylsilane, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-Methylindole, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-Me-indole</td></tr><tr><td>Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Koser&#039;s reagent</td></tr><tr><td>Acetophenone, &gt;98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(ISOPROPYL)AMINE</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Trimethylsilyl azide, 94%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species

Α-funcionalización de cetonas vía umpolung de enolatos por reactivos de yodo hipervalente es un concepto importante en química orgánica sintética. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia de dos etapas para cetona enolate umpolung que ha permitido el desarrollo de métodos para la desinfección con cloro, azidation y aminación con azoles. Además, hemos desarrollado C C reacciones bond – formando cetonas y allylation. En el corazón de estos métodos es la preparación de las especies de enolonium intermedio y altamente reactiva antes de la adición de un reactivo nucleófilo. Esta estrategia es una reminiscencia de la preparación y utilización de metal enolatos en química sintética clásica. Esta estrategia permite el uso de nucleófilos que serían incompatibles con los reactivos de yodo hipervalente fuertemente oxidante. En este trabajo se presenta un protocolo detallado para cloración, azidation, N-heteroarylation, cetonas y allylation. Los productos incluyen motivos frecuentes en productos medicinalmente activos. Este artículo será grandemente ayudar a otros en el uso de estos métodos.

Representante de resultados, siguiendo el protocolo, se dan en la figura 1 y se discuten en la sección de discusión. En particular, una gama muy grande de diferentes cetonas puede utilizarse con éxito en la reacción para dar los productos en buenas producciones como puede verse para el azidation11. El alcance de la reacción para la introducción de los azoles en la α-posición de cetonas incluye la mayor parte del nitrógeno com?...

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A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Se describe un protocolo de dos pasos una olla de umpolung de enolatos de cetonas a las especies enolonium y adición de un nucleófilo a la α-posición. Nucleófilos incluyen cloruro, azida, azoles, alil-silanes y compuestos aromáticos.

Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

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9.9K vistas.  Ariel University. Se describe un protocolo de dos pasos una olla de umpolung de enolatos de cetonas a las especies enolonium y adición de un nucleófilo a la α-posición. Nucleófilos incluyen cloruro, azida, azoles, alil-silanes y compuestos aromáticos.

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Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the preparation of all-carbon quaternary centers. Though conjugate additions of organometallic reagents are typically performed utilizing highly reactive organolithium or Grignard reagents, organozinc reagents have garnered attention for their enhanced chemoselectivity and mild reactivity. Despite numerous recent advances with more reactive diorganozinc and mixed diorganozinc reagents, the generation of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc reagents remains a challenge. This protocol details a convenient and mild &#8220;one-pot&#8221; preparation and copper mediated conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to afford a broad scope of all-carbon quaternary centers in generally excellent yield and diastereoselectivity. Key to the development of this technology is the utilization of DMA as a reaction solvent with TMSCl as a Lewis acid. Notable advantages to this methodology include the operational simplicity of the organozinc reagent preparation afforded by the utilization of DMA as a solvent, as well as an efficient conjugate addition mediated by various Cu(I) and Cu(II) salts. Moreover, an intermediate silyl enol ether can be isolated utilizing a modified workup procedure. The substrate scope is limited to cyclic unsaturated ketones, and the conjugate addition is impeded by stabilized (e.g., allyl, enolate, homoenolate) and sterically encumbered (e.g., neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagents. Conjugate additions to five- and seven-membered rings were effective, albeit in lower yields compared with six-membered ring substrates.

A simple and practical protocol for the efficient conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to furnish all-carbon quaternary centers was developed.

Síntesis eficiente de los centros cuaternarios de carbono a través de la adición conjugada de bromuros Monoorganozinc funcionalizados

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Investigación

Química

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products and notably to generate chiral carbon centers. The crucial first step consists in the selective double hydroboration of CO2 catalyzed by an iron hydride complex. The product obtained with this 4 e- reduction is a rare bis(boryl)acetal, compound 1, which is subjected in situ to three different reactions in a second step. The first reaction concerns a condensation reaction with (diisopropyl)phenylamine affording the corresponding imine 2. In the second and third reaction, intermediate 1 reacts with triazol-5-ylidene (Enders&#39; carbene) to afford compounds 3 or 4, depending on the reaction conditions. In both compounds, C-C bonds are formed, and chiral centers are generated from CO2 as the only source of carbon. Compound 4 exhibits two chiral centers obtained in a diastereoselective manner in a formose-type mechanism. We proved that the remaining boryl fragment plays a key role in this unprecedented stereocontrol. The interest of the method stands on the reactive and versatile nature of 1, giving rise to various complex molecules from a single intermediate. The complexity of a two-step method is compensated by the overall short reaction time (2 h for the larger reaction time), and mild reaction conditions (25 &#176;C to 80 &#176;C and 1 to 3 atm of CO2).

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations are conducted in a one-pot two-step procedure for the synthesis of complex molecules. The selective 4 e- reduction of CO2 with a hydroborane reductant affords a reactive and versatile bis(boryl)acetal intermediate which is subsequently involved in condensation reaction or carbene-mediated C-C coupling generation.

Transformaciones versátiles de CO2 en productos complejos: una estrategia de dos pasos de un solo precio

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products ...

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal catalysis, the literature on direct heteroarylation is scarce. The presence of heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen often make heteroarylation a challenging research field due to catalyst poisoning, product decomposition and the rest. This protocol details a highly efficient direct &#945;-C(sp3) heteroarylation of ketones under microwave irradiation. Key factors for successful heteroarylation include the use of XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, excess base to suppress side reactions and the high temperature and pressure achieved in a sealed reaction vial under microwave irradiation. The heteroarylation compounds prepared by this method were fully characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR), carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy (13C NMR) and high-resolution mass spectrometry (HRMS). This methodology has several advantages over literature precedents including broad substrate scope, rapid reaction time, greener procedure and operational simplicity by eliminating the preparation of intermediates such as silyl enol ether. Possible applications for this protocol include, but are not limited to, diversity-oriented synthesis for the discovery of biologically active small molecules, domino synthesis for the preparation of natural products and ligand development for new transition metal catalytic systems.

Heteroaryl compounds are important molecules utilized in organic synthesis, medicinal and biological chemistry. A microwave-assisted heteroarylation using palladium catalysis provides a rapid and efficient method to attach heteroaryl moieties directly to ketone substrates.

Una heterolación directa asistida por microondas de cetonas mediante la catálisis de metal de transición

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Reactivity of Enols

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A carbonyl compound with an &#945; hydrogen undergoes keto&#8211;enol tautomerism and remains in equilibrium with its tautomer, the enol form. Usually, the keto tautomer is present in a higher concentration than the enol tautomer due to the higher bond energy of C=O compared to C=C. Moreover, the direction of the keto&#8211;enol equilibrium is governed by factors like conjugation, intramolecular hydrogen bonding, and aromatic energy. Recall that tautomers are constitutional isomers with distinct atomic arrangements, while resonance forms are different representations of one molecule. This tautomerization is reversibly catalyzed by both acids and bases involving protonation and deprotonation steps. While protonation precedes deprotonation in presence of an acid leading to enols, the reverse order is followed in base-catalyzed enolization that yields enolates.
Enols are electron-rich and hence nucleophilic in nature, like other compounds containing carbon&#8211;carbon double bonds. Due to the strong electron-donating resonance effect of the hydroxyl group, a second resonance structure of the enol can be drawn where the negative charge is on the &#945; carbon. Consequently, this carbon atom is especially nucleophilic and reacts with electrophiles (E+) to form a new C&#8211;E bond. Loss of a proton in the next step leads to a neutral product. The net result amounts to the substitution of hydrogen by an electrophile on the &#945; carbon. Therefore, carbonyl compounds are halogenated at the &#945; position by halogens, such as bromine, in both acidic and basic solutions. This results in the formation of different products under various reaction conditions.
When a carbonyl compound with at least one &#945; hydrogen is dissolved in D2O, to which DCl or NaOD are added, the &#945; hydrogens are gradually replaced by deuterium (D) atoms via enol formation. If this carbonyl compound is chiral owing to a stereogenic center at the &#945; carbon, its chirality is destroyed by rapid interconversion between keto and enol forms through a planar, achiral enol intermediate. The spontaneous racemization prevents the synthesis of chiral &#42933;-keto esters whose only stereogenic center lies in between the two keto groups.

Reactividad de los enoles

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A ...

Educación

Química Orgánica

Unidad 1

&alpha;-Carbon Chemistry: Enols, Enolates, and Enamines

TÉRMINOS Y CONCEPTOS CLAVES

Reactivity of Enolate Ions

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, leading to a resonance-stabilized enolate ion where one of the contributing structures is an oxyanion, which imparts additional stability. Therefore, the proton on the &alpha; carbon is more acidic in nature than that of other sp3-hybridized C&#8211;H bonds but less acidic than those in O&#8211;H bonds where the negative charge in the conjugate base is localized on the oxygen atom. This is reflected in their trend of pKa values. For example, acetic acid, ethanol, acetone, 1-propene, and ethane have pKa values of 4.8, 16, 19.2, 43, and 50, respectively.
The enolate ion is an example of an ambident nucleophile&#8212;i.e., a nucleophile with two reactive sites. The contributing structures of enolate ions show that both carbon and oxygen atoms can bear the negative charge. Hence, the enolate ion is the conjugate base of both keto and enol forms. In theory, it can react with a particular electrophile to form two different products by bond formation at the two different sites. However, an enolate ion usually reacts at the carbon end, as this is more nucleophilic than the oxygen site.
As enolate ions are Br&#248;nsted bases, they react with Br&#248;nsted acids, like protons. This leads to hydrogen exchange at the &alpha; position of carbonyl compounds with that of solvent, leading to isotope exchange in the presence of D2O and an aqueous base. An optically active aldehyde or ketone undergoes racemization if there is an asymmetric &alpha; carbon in the molecule. The loss in stereogenicity owes to the formation of an achiral enolate intermediate where all three atoms are trigonal planar due to sp2 hybridization and conjugation through p-orbital overlap. Since the pKa of an &alpha; hydrogen is very high in the case of esters, the various consequences of enolate ion formation is observed specifically for aldehydes and ketones.
Enolate ions also react as Lewis bases, where they act as nucleophiles. Therefore, they can undergo two types of reaction leading to the formation of new bonds at the &alpha; carbon:
<ol>
	<li>Substitution reactions with electrophiles to yield halogenated and alkylated products with molecular halogen (X2) in the presence of an acid or base and an alkyl halide (RX) or sulfonate ester (RSO3&#8722;), respectively.</li>
	<li>Addition reactions with carbonyl groups at the electrophilic carbon center followed by nucleophilic acyl substitution reactions depending on the structure of the carbonyl group.</li>
</ol>

Reactividad de los iones enolato

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, ...

Regioselective Formation of Enolates

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, the thermodynamic enolates are formed from the more substituted &#945;-carbon atom, while the kinetic enolates are formed faster by deprotonation from the less substituted position. The thermodynamic enolates have lower energy, so they are&#160; more stable. But the energy required to form kinetic enolates is less.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12381/12381_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 172px;" />
This regioselectivity in enolate formation is essentially an acid-base reaction and is controlled by various factors such as solvent, base, cation, and temperature. Protic solvents and weaker bases favor the formation of thermodynamic enolates, while aprotic solvents and stronger bases favor the kinetic enolates. Thermodynamic enolates are formed at higher temperatures and have longer reaction times because of the higher energy barrier. On the other hand, kinetic enolates are formed at lower temperatures with short reaction times. The conditions favoring thermodynamic enolates encourage a reversible reaction which is not the case with conditions involved for kinetic enolates intermediate.

Formación regioselectiva de enolatos

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, ...

Acid-Catalyzed &alpha;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first step of the mechanism, the acid protonates the carbonyl oxygen resulting in a resonance-stabilized cation, which subsequently loses an &#945;-hydrogen to form an enol tautomer. The C=C bond in an enol is highly nucleophilic because of the electron-donating nature of the &#8211;OH group. Consequently, the double bond attacks an electrophilic halogen to form a monohalogenated carbocation. In the final step, deprotonation of the carbocation yields the &#945;-halo aldehydes or ketones.
Note that the enol formation is the rate-determining step of the reaction, and the halogen is not involved in the rate-limiting step. Therefore, the initial rates of the &#945;-halogenation are independent of the type and concentration of halogen. Overall, the reaction follows second-order kinetics, wherein the rates depend on the concentration of the carbonyl and the acid.
The addition of a second halogen is unfavorable as the carbocation intermediate formed by the reaction of a monohalogenated enol with halogens is highly destabilized by the electron-withdrawing polar effect of two halogen atoms. Interestingly, the acid formed as a by-product of this reaction can ultimately catalyze the first step of enolization, thus turning the reaction autocatalytic. The unsymmetrical ketones undergo &#945;-halogenation at the more substituted carbon by the preferential formation of a thermodynamic enol. As shown below, the acid-catalyzed &#945;-halogenation reaction also works well to convert ketones to &#945;,&beta;&#8210;unsaturated ketones via E2 elimination reactions forming a new &#960; bond.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12382/12382_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 110px;" />

Acid-Catalyzed &amp;#945;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

α-halogenación de aldehídos y cetonas catalizada por ácido

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first ...

Dehydration of Aldols to Enones: Acid-Catalyzed Aldol Condensation

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure1.svg" style="text-align: center; height: 85px;" />
Figure 1. The dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.
Figure 2 depicts the sequential processes involved in the mechanism of the reaction. Here, the acid protonates the hydroxyl group in the &#946;-hydroxy ketone to form a hydrated hydroxyl group, which then departs to form a tertiary carbocation intermediate. Subsequently, the loss of the hydrogen atom from the &alpha; carbon yields an enone as the final product.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure2.svg" style="text-align: center; height: 95px;" />
Figure 2. The mechanism of the dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.

Deshidratación de aldólicas a enonas: condensación de aldólica catalizada por ácido

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.

Figure 1. ...

Aldehydes and Ketones with Amines: Enamine Formation Mechanism

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation of carbinolamine, a nucleophilic attack followed by several proton transfer reactions. The hydroxyl group of the carbinolamine is converted into water to make a better leaving group that can push the reaction forward by eliminating a water molecule. In enamine formation, the last step involves the abstraction of a proton from the &alpha; carbon to form a C=C bond in the enamine. This differs from the last step of imine formation, where the N&#8211;H proton was abstracted to give the imine.
Enamines are formed under mildly acidic conditions. A pH of 4.5 is ideal for the reaction.
If the pH is low or the solution is too acidic, the reaction slows down in the first step&#8212;when the lone pair on the nitrogen atom of the amine attacks the carbonyl carbon of the substrate. A low pH indicates a high concentration of the protonated form of amine. The protonated amine cannot function as a nucleophile, slowing down this step&rsquo;s rate.
If the pH is high or the solution is too basic, the fourth step of the reaction mechanism is affected. This is when the hydroxyl group of the carbinolamine is protonated to generate the leaving group, water. Highly basic conditions inhibit the process of water elimination by making the protonated amine, the proton donor in this step, less available for the reaction.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13216/13216_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 275px;" />

Aldehídos y cetonas con aminas: mecanismo de formación de enaminas

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation ...

&alpha;-Alkylation of Ketones via Enolate Ions

Ketones with &alpha; protons are deprotonated by strong bases like lithium diisopropylamide (LDA) to form enolate ions. The anion is stabilized by resonance, and its hybrid structure exhibits negative charges on the carbonyl oxygen and the &#945; carbon. This ambident nucleophile can attack an electrophile via two possible sites: the carbonyl oxygen, known as O-attack, or the &#945;&nbsp;carbon, known as C-attack. The nucleophilic attack via the carbanionic site is preferred. This is due to the strong interaction of the positive counterpart of the base with the anionic oxygen, which restricts the approaching electrophile, making the reaction less favorable. Also, the product obtained through C-attack is more stable than that obtained through O-&NoBreak;attack, as the stronger C=O &#960; bond is retained in the former, whereas a weaker C=C &#960; bond is preserved in the latter.
A subsequent reaction of the enolate with electrophiles such as alkyl halides produces an &#945;-alkylated ketone via the SN2 pathway. The &#945;-alkylation of ketones is achieved with the halides of primary alkyl, benzyl, and allylic groups. With secondary and tertiary alkyl halides, elimination predominates over substitution.

Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies

Resumen

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