Name: a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species
Uploaded: 2018-08-16T13:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 12 s
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Gründungshilfe von Ariel University und ein ISF individuelle Research Grant (1914/15), AMS dankbar anerkannt.

1. Vorbereitung der Gattung Enolonium
Achtung: Vor der Durchführung des Protokolls, konsultieren Sie die Sicherheitsdatenblätter für alle Reagenzien und Lösungsmitteln.
Hinweis: Alle neuen Reagenzien dienten als aus der kommerziellen Quelle empfangen. Wenn die Boron Trifluoride Etherate aufbewahrt wurde, Destillieren sie vor dem Gebrauch.
<ol><li>An einem trockenen Runde Talsohle Kolben ausgestattet mit ein Septum und ein Magnet für magnetische Rühren hinzufügen Koser Reagenz (1,5 Äquiv) und spülen Sie die Flasche mit Stickstoff oder Argon.</li>
	<li>Fügen Sie trockenes Dichlormethan um eine Aussetzung der 0.234 Mol/L formale Konzentration geben.</li>
	<li>Kühlen Sie die Aussetzung zu-78 ° C mit einer Trockeneis/Aceton-Bad oder eine kalte Finger Instrument/Aceton Bad ab.</li>
	<li>Fügen Sie ordentlich BF3OEt2 (1,5 Äquiv) langsam.</li>
	<li>Wärmen Sie die heterogene Mischung auf Raumtemperatur bis zur Bildung des gelbe Lösung. In der Regel geschieht dies innerhalb von 5 Minuten.</li>
	<li>Abkühlen der Lösung auf-78 ° C.</li>
	<li>Die gekühlte Lösung hinzufügen der Trimethylsilyl-Enolether (1 Äquiv, 0.313 Mol/L) in trockenem Dichlormethan tropfenweise über 2-10 min (je nach Umfang). Nach die Zugabe von Silyl Enol Äther abgeschlossen ist, ist die Bildung der Gattung Enolonium abgeschlossen. Hinweis: Die Lösung der Enolonium Arten kann bei-78 ° C für mindestens 30 min keine Verschlechterung der Rendite übrig. Die Enolonium Art ist während dieser Zeit, wie durch berichtet NMR-Studien6stabil.</li>
</ol>2. die Funktionalisierung der Gattung Enolonium
<ol><li>Chlorierung mit dem Chlorid-anion
	<ol>
<li>Die fertige Lösung Enolonium Arten hinzufügen Benzyl-Dimethyl-Decylammonium-Chlorid (2.0 Äquiv, 1,25 Mol/L) in trockenem Dichlormethan in einer Drop kluge Art und Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend.</li>
		<li>Verlassen Sie die Reaktionsmischung bei-78 ° C für 5 min.</li>
		<li>Entfernen Sie das kühlende Bad und lassen Sie das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen.</li>
		<li>Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.</li>
		<li>Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.</li>
		<li>Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.</li>
		<li>Mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min trocknen.</li>
		<li>Filtern von Natriumsulfat (z. B. durch eine Celite-Stecker).</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.</li>
		<li>Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone. Hinweis: Bei Maßstäben von 0,5 Mmol, 2 Mmol Trimethylsilyl Enolate führen Sie Säulenchromatographie auf eine Glassäule mit 2 cm Durchmesser mit standard Kieselgel 60 auf 15 cm Höhe (Länge). Die Lautstärke muss für andere Skalen variiert werden.</li>
	</ol></li>
	<li>Azidation mit TMS-azid Achtung: Im allgemeinen organischen Azides sind explosiv und in der Handhabung und Vorbereitung der Produkte geachtet werden sollte. TMS-azid ist giftig. Konsultieren Sie vor Gebrauch MSDS.<ol>
<li>Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen ordentlich Azidotrimethylsilane (2.5 Äquiv) tropfenweise Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.</li>
		<li>Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 2 bis 3 h zu verlassen.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.</li>
		<li>Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.</li>
		<li>Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.</li>
		<li>Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.</li>
		<li>Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.</li>
		<li>Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone.</li>
	</ol></li>
	<li>Reaktion mit Azole
	<ol>
<li>Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen Azole (4 bis 5 Äquiv, 1 Mol/L) in 5 mL Dichlormethan tropfenweise Weise aufgelöst. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend. Hinweis: Bei schlecht löslichen Azole wie Tetrazoles verwenden Sie Acetonitril in einer Konzentration von 0,5 Mol/L anstelle von Dichlormethan. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt.</li>
		<li>Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 4 bis 8 h zu verlassen.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von organischen Lösungsmitteln verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.</li>
		<li>Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.</li>
		<li>Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.</li>
		<li>Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.</li>
		<li>Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.</li>
		<li>Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azole Ketone.</li>
	</ol></li>
	<li>Allylation, Crotylation, Cinnamylation und Prenylation mit Allyl-Silane
	<ol>
<li>Fügen Sie ordentlich Allyl-, Crotyl, Cinnamyl, oder Prenyl-Trimethylsilane (2 Äquiv) langsam bei-78 ° C. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Eine 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.</li>
		<li>Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 10 min bei-78 ° C.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch zu langsam auf Raumtemperatur erwärmen, durch das Entfernen der kühlenden Bades zu ermöglichen. Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.</li>
		<li>Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.</li>
		<li>Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.</li>
		<li>Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.</li>
		<li>Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.</li>
		<li>Das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösemittel, das reine entsprechenden α-Allyl-Produkt zu reinigen.</li>
	</ol></li>
	<li>Arylation Hinweis: Für Arylation, verwenden Sie 3 Äquivalente von BF3OEt2 während der Vorbereitung der Gattung Enolonium zur Vermeidung von Tosylation der Gattung Enolonium als große Seite Reaktion. Im Allgemeinen ist nur 1,6 Äquivalent von aromatischen Substrat benötigt. Wenn das aromatische Substrat eine Pyrane, Thiophen oder Pyrrol ist, sind die besten Ergebnisse erzielt mit 5 äquivalente des aromatischen Substrates.<ol>
<li>Zur Lösung der vorbereiteten Enolonium Arten hinzufügen eine Lösung von aromatischen Substrat in trockenem Dichlormethan (1.6 Äquiv, 0,5 Mol/L) in gewissem Sinne tropfenweise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5-10 min ist zufriedenstellend.</li>
		<li>Nach die Zugabe von aromatischen Substrat abgeschlossen ist, erhöhen Sie die Temperatur des Gemisches auf-55 ° C und lassen Sie die Mischung bei dieser Temperatur für 20 Minuten.</li>
		<li>Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.</li>
		<li>Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.</li>
		<li>Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.</li>
		<li>Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.</li>
		<li>Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.</li>
		<li>Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Arylated Ketone.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents.">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li><li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds.">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li><li>Zhdankin, V. 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Wir haben nichts zu veröffentlichen.

Die erfolgreiche Vorbereitung der Enolonium Arten von TMS-Enolates ist eine Reihe von Faktoren abhängig. Die große Seite Reaktion in der Vorbereitungsschritt ist die Homo-Kupplung des Ausgangsmaterials durch Reaktion eines Moleküls gebildete Enolonium Arten mit einem Molekül von TMS-Enolate. So ist das Erfordernis der Reaktionsbedingungen dieser Dimerisierung zu vermeiden durch schnelle Reaktion des Lewis Säure aktivierte hypervalentem Jod Reagenz mit zusätzlichen TMS-Enolate bezogen auf die Rate der Dimerisierung zu gewährleisten. Dies geschieht durch die Aktivierung und palladiumhaltige Koser Reagenz mit stöchiometrischen BF3im Protokoll. Viele hypervalentem Jod Reagenzien einschließlich Koser Reagenz haben schlechte Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln standard. Die Rolle des Boron Trifluoride ist also doppelt. Vor allem steigert es die Reaktivität des Koser Reagenz durch steigern der verlassen Gruppe Fähigkeit eines ihrer Liganden, vermutlich der Tosyl-Gruppe. Dies sorgt für schnelle Reaktion mit der TMS-Enolether. Zweitens ist das aktivierte Koser-Reagenz sehr löslich, vor allem im Vergleich zu den nicht aktivierten Koser-Reagenz. Es ist wichtig, zu überprüfen, dass alle Reagenzien aufgelöst haben, bevor Sie Hinzufügen der TMS-Enolether. Um eine erfolgreiche Reaktion zu gewährleisten, ist ein kleiner Überschuss an Reagenz erforderlich. Das bekannte Protokoll verwendet jede 1,5 äquivalente Koser Reagenz und Boron Trifluoride. Dieser Betrag wird bevorzugt für Erstbenutzer. Aber die Reaktion erfolgen ebenso erfolgreich mit weniger als 1,2 Äquivalente der Lewis-Säure und hypervalentem Jod. In der Regel führten wir die beschriebenen Protokolle bei 0,5 bis 2 Mmol der Trimethylsilyl Enolate mit keine deutlichen unterschieden in den Ertrag skaliert, solange darauf geachtet wurde, das Verfahren genau zu befolgen.
Ein weiterer entscheidender Parameter ist die langsame Zugabe von TMS-Enolether zur Reaktion gewährleisten sowohl eine niedrige Konzentration von TMS-Enolether sowie lokale Erwärmung des Reaktionsgemisches zu vermeiden. An der renommierten Skala ist über 2 bis 10 Minuten in der Regel ausreichend; fünf Minuten zusätzlich Zeit dient der Ebene 1 Mmol. Wenn Homo-Kopplung von Keton Enolate zu beobachten ist, sollte diese wahrscheinlich stammt aus zu schnelle Zugabe von TMS-Enolether der aktivierten Koser Reagenz und Zugabe länger verwendet werden. Für eine groß angelegte Reaktion ist es vorzuziehen, eine vorgekühlte Lösung von TMS-Enolether verwenden. Für β-Keto-Ester es ist nicht notwendig, ein TMS-Enolether zu benutzen, und es ist nicht notwendig, irgendwelche der Addition Zeit und Temperatur Vorsichtsmaßnahmen treffen, wie diese Enolonium Arten nicht Homo paar zu tun. Darüber hinaus die Reaktion der β-Keto-Ester ist viel langsamer und kann daher bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Lithium-Enolates β-Keto-Ester kann verwendet werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die TMS-Enolether Aceton ist kein gutes Substrat als Homo-Kupplung für diese ungehindert Verbindung sehr schnell ist.
Das Protokoll ist für eine Vielzahl von Aryl-Alkyl-substituierten Ketonen mit Aberkennung der Elektronen und Elektron Spenden Substituenten gleichermaßen erfolgreich. Die Reaktion funktioniert auch für dialkylcarbonat Ketone. Insbesondere sind Enolates mit konjugierten Doppelbindungen erfolgreich Substrate in der Reaktion. Jedoch α, α-zweifach-Ketone oft nicht in der nachfolgenden nukleophilen Addition Schritt Wenn das Nucleophil durch konkurrierende Reaktion durch die relativ ungehindert Tosyl-Anion sterisch behindert wird. Α-Tosyloxy Ketone sind als kleinere Nebenprodukte in vielen Reaktionen beobachtet.
Die fertige Lösung der Enolonium Arten ist stabil für mindestens 30 Minuten bei −78 ° C. Im zweiten Schritt des Protokolls wird ein reaktives Nucleophil hinzugefügt. Eine Vielzahl von nukleophile sind kompatibel mit den Enolonium-Arten, einschließlich Nukleophiler, die mit dem Koser-Reagenz oder Lewis-Säure Koser Reagenz reagiert hätte. Somit können sowohl traditionelle nukleophile wie Chlorid oder azid Anion als leicht oxidierbarer Substrate können verwendet werden. Vor allem, arbeiten Allyl-Silanen erfolgreich in der Reaktion. Eine zweite Besonderheit der Reaktion mit substituierten Allyl-Silane ist die komplette Regioselectivity mit Bindung Bildung an der Klemme Position des Allyl-Silan. So, wenn Prenyl Silan, wie im beschriebenen Protokoll verwendet wird sind quartäre Zentren gebildet. Aromatisch und heteroaromatischer Substrate können auch verwendet werden. Bemerkenswert ist, stickstoffhaltige Heteroaromatics mit mehr als einem Stickstoff und keine Substituenten am Stickstoff reagieren zu Stickstoff. Im Gegensatz dazu reagieren Indole und pyrrole ausschließlich bei Carbon. Die Position des Angriffs ist wie vorhergesagt durch die Reaktivität dieser Substrate in Friedel-Crafts-Reaktionen geben. Diese Reaktionen bilden die C-H Funktionalisierung Reaktion und vermeiden die Notwendigkeit für halogenierte aromatische Substrate wie in klassischen Übergangsmetall-katalysierte KUPPLUNGSREAKTIONEN. Der Anwendungsbereich beschränkt sich auf elektronenreichen Aromaten: Indoles, pyrrole, Furane, Thiophen und Elektron reichen Benzole. Es ist bemerkenswert, dass die elektronenreichen Aromaten tendenziell Oxidation durch das hypervalentem Jod, was zu Homo-Kupplung und andere Reaktionen, aber nicht durch Enolonium Arten zu unterziehen. In den meisten Fällen braucht man nur 1,6 Äquivalent des Substrates damit kostbare Materialien in der Reaktion verwendet werden können. Das überschüssige aromatischen Substrat kann isoliert sein. Nur im Falle von unsubstituierte pyrrole ist Thiophenes und Furanen die Verwendung von 5 äquivalente empfohlen.
So erlaubt dieses Protokoll berichtet hier der Verwendung von traditionellen, inert nukleophile sowie nukleophile unvereinbar mit dem traditionellen Reaktion Protokolle. Die Liste der geeigneten nukleophile wird sicherlich weiterhin in der Zukunft zu erweitern.

Enolates sind klassische Kohlenstoff nukleophile in der organischen Chemie und zu den am häufigsten verwendeten. Umpolung des Enolates elektrophiler Enolonium Arten erstellen kann wertvolle Alternativen α funktionalisiert Ketone produzieren sowie neuartige Reaktionen über klassische Enolate Chemie nicht möglich zu ermöglichen. Enolonium-Arten sind als Zwischenprodukte in zahlreichen Reaktionen in bestimmten Reaktionen, die hypervalentem Jod Reagenzien vorgeschlagen worden. Diese Reaktionen sind α-Halogenierung, Sauerstoffversorgung und Aminierung1 sowie andere Reaktionen2,3,4,5.
Die Bereiche dieser Reaktionen waren jedoch immer durch die vergängliche Natur der reaktiven Enolonium Arten begrenzt. Diese Vergänglichkeit benötigt Nucleophil während der Reaktion die Carbonyl-Enolates mit dem stark oxidierende hypervalentem Jod-Reagenz in der Reaktionsmischung vorhanden sein. So konnte jeder Nucleophil anfällig für Oxidation, wie Elektron reiche aromatische Verbindungen (Heterozyklen) und Alkenen, nicht verwendet werden.
Im letzten Jahr haben wir diese Grenzen überwunden, durch die Entwicklung von Bedingungen, in denen die Enolonium-Arten als diskrete Intermediate in einem Schritt durch Zugabe von Nucleophil in einem zweiten Schritt folgte gebildet werden. Dieses Protokoll ermöglicht nicht nur die klassische Art der Funktionalisierung z. B. Chlorierung6, sondern auch die Verwendung von oxidierbarer Kohlenstoff nukleophile, wie z. B. Allylsilanes6,8, Enolates1,6, 7und Elektron reiche aromatische Verbindungen9, was C-C-Bindung-Bildung. Die Allylation-Methode ist geeignet, um die Bildung von quartären und tertiären Zentren. Die Keton-Arylation-Methode stellt formale C-H Funktionalisierung der aromatischen Verbindung ohne die Notwendigkeit für eine Regie Gruppe9. Vor kurzem haben wir die Zugabe von Azole und Azides10 als gut11berichtet. Die ausführliche Darstellung des Protokolls wird voraussichtlich in der Einleitung dieser Methoden in den Tag zu Tag Tool-Box von der synthetischen organischen Chemie zu unterstützen.

<table><tbody><tr><td>Chlorotrimethylsilane, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-Methylindole, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-Me-indole</td></tr><tr><td>Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Koser&#039;s reagent</td></tr><tr><td>Acetophenone, &gt;98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(ISOPROPYL)AMINE</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Trimethylsilyl azide, 94%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species

Α-Funktionalisierung von Ketonen über Umpolung von Enolates durch hypervalentem Jod Reagenzien ist ein wichtiges Konzept in der synthetischen organischen Chemie. Vor kurzem haben wir eine zweistufige Strategie für Keton Enolate Umpolung entwickelt, die die Entwicklung von Methoden zur Chlorierung, Azidation und Aminierung mit Azole aktiviert hat. Darüber hinaus haben wir C-C Bindung – bilden Arylation und Allylation Reaktionen entwickelt. Das Herzstück dieser Methoden ist die Vorbereitung der zwischen- und hochreaktive Enolonium Arten vor der Zugabe von ein reaktives Nucleophil. Diese Strategie ist so erinnert an die Vorbereitung und Verwendung von Metall Enolates in klassischen Synthesechemie. Diese Strategie ermöglicht die Verwendung von nukleophile, die sonst nicht kompatibel mit den stark oxidierende hypervalentem Jod Reagenzien. In diesem Artikel präsentieren wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für Chlorierung, Azidation, N-Heteroarylation, Arylation und Allylation. Zu den Produkten gehören Motive in medizinisch aktive Produkte weit verbreitet. Dieser Artikel hilft anderen stark im Umgang mit diesen Methoden.

Repräsentative Ergebnisse, nach dem Protokoll sind in Abbildung 1 angegeben und werden in die Diskussion Abschnitt diskutiert. Eine sehr große Auswahl an verschiedenen Ketone kann insbesondere, erfolgreich in der Reaktion, um die Produkte in guten Ausbeuten zu geben, wie für die Azidation11eingesetzt werden. Die Reaktion zur Einführung Azole in der α-Position von Ketonen umfasst die meisten der gemeinsamen Mono-zyklische und bicyclischen stickstoffhaltigen Heterozyklen. Die Allylation-Prozedur umfaßt sowohl Allyl-, Crotyl- und Prenyl-Trimethylsilane6. Nur Cinnamylation erfordert etwas andere Bedingungen. Die Verwendung von 3 Äquivalente von BF3, verleiht in ähnlicher Weise die notwendigen Voraussetzungen für C-Arylation, optimale Ergebnisse in diesem Fall. Das C-Arylation-Verfahren funktioniert für Indole und elektronenreichen Benzol Derivate. Thiophen, Furan und pyrrole sind ebenfalls gute Substrate, aber die Produkte sind in etwas niedriger Renditen9isoliert. Wir haben das Verfahren in einer Skala von 0,5 Mmol bis 2 Mmol Trimethylsilyl Enolate mit keine deutlichen unterschieden in den Ertrag getestet, solange darauf geachtet wurde, das Verfahren genau zu befolgen. Bei diesem Maßstab wird auf eine Glassäule mit 2 cm Durchmesser mit standard Kieselgel 60 aus verschiedenen kommerziellen Quellen in einer Höhe (Länge) von 15 cm Säulenchromatographie durchgeführt. Das Lösungsmittel für TLC angegeben ist auch das Lösungsmittel für die Chromatographie verwendet.
Beispiele:
Chlorierung (Synthese von 2-chloro-1-phenylethan-1-one). Die Chlorierung von 1-Phenyl-1-Trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1,24 Mmol) nach dem beschriebenen Protokoll gewährt 2-chloroacetophenon12 (146 mg, 76 %) als farbloser Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,4 (1:9 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191,2, 134,3, 134,1, 129.0, 128,6 46,2.
Azidation (Synthese von 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one). Azidation von 1-(4-Fluorophenyl) Vinyl) oxy) Trimethylsilane (150 mg, 0,71 Mmol) erfolgte gemäß dem Protokoll für Azidation, das Produkt13 (98 mg, 77 %) als weißer Feststoff zu geben. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,5 (01:20 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.88 (m, 2 H), 7,23-7.12 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.9, 167,5 (d, J = 256,7 Hz), 132,1 (d, J = 3,1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129.7 (d, J = 106,6 Hz), 117,5 (d, J = 22,1 Hz), 56,0.
Ergänzung der Azole (Synthese von 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one). Trimethyl ((1-phenylvinyl) oxy) Silan (300 mg, 1,56 Mmol) war gepaart mit 1 H-Tetrazole (4,9 Äquiv, 17 mL, 0,45 M, 7,65 Mmol) wie bei Zusatz von Tetrazoles zu geben, das Produkt (229 mg, 78 %) beschrieben als ein weißer Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,3 (1:1 V/V EtOAc/Hexan); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141, 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl-3): δ 8,86 (s, 1 H), 7,99 (Dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 2 H), 7,70 (Tt, J = 7,5, 2,9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,98 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl-3): δ 189.0 144,2, 135,2, 133,5, 129,5, 128,3, 53,5; HRMS (ESI +): m/Z Betr. für C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; gefunden Sie 189.0745.
Allylation (Synthese von 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one). Die Prenylation von 1-Phenyl-1-Trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 Mmol) erfolgte nach dem Protokoll, das Produkt14 (73 mg, 75 % Ausbeute) als ein farbloses Öl zu leisten. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,3 (01:20 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84 (d, J = 7.2, 2 H), 7,45 (t, J = 7.3, 1 H), 7,36 (t, J = 7.6, 2 H), 5,94-5,84 (m, J = 17,4, 10.7, 1 H), 4.92-4,81 (m, J = 14,1, 11.6, 0.8, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl-3)- 13C-NMR (101 MHz, CDCl-3)-δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.
Arylation (Synthese von 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one) Die Synthese wurde durchgeführt wie beim Arylation des 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 Mmol) mit 2-Methyl-1H-Indol (1,5 entspricht), die das Produkt (205 mg, 83 %) als farbloser Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf: 0,2 (1:5 V/V, EtOAc/PET Äther); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 7.80 (Br. s., 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (dt, J = 9.1, 4,1 Hz, 2 H), 6,74 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 4,76 (Q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C-NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 162,9 135,1, 131.0, 130,5, 129,7, 127,3, 121.1, 119,6, 118,1, 111,6, 111,4, 110.3, 55.2, 38,7, 16,9, 12,0; HRMS (ESI +): m/Z Betr. C19H20Nr.2 294.1494 [M + H] +; gefunden Sie 294.1490.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57916/57916fig1.jpg"> Abbildung 1: Repräsentative Ergebnisse zeigen die Erträge erreichbar mit der Chlorierung, Azidation, Aminierung mit Azole, Allylation und Arylation Protokolle. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/57916/57916fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.</a>

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A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Ein zwei-Stufen ein-Topf-Protokoll für die Umpolung der Keton Enolates Enolonium Arten und Zugabe von einem Nucleophil auf die α-Position wird beschrieben. Nukleophile gehören Chlorid, azid, Azole, Allyl-Silane und aromatischen Verbindungen.

Ein zweistufiges Protokoll für die Umpolung Funktionalisierung von Ketonen über Enolonium Arten

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

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Nanyang Technological University

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Chemistry

Unit 1

Aldehydes and Ketones

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9.9K Aufrufe.  Ariel University. Ein zwei-Stufen ein-Topf-Protokoll für die Umpolung der Keton Enolates Enolonium Arten und Zugabe von einem Nucleophil auf die α-Position wird beschrieben. Nukleophile gehören Chlorid, azid, Azole, Allyl-Silane und aromatischen Verbindungen.

Serie: A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the preparation of all-carbon quaternary centers. Though conjugate additions of organometallic reagents are typically performed utilizing highly reactive organolithium or Grignard reagents, organozinc reagents have garnered attention for their enhanced chemoselectivity and mild reactivity. Despite numerous recent advances with more reactive diorganozinc and mixed diorganozinc reagents, the generation of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc reagents remains a challenge. This protocol details a convenient and mild &#8220;one-pot&#8221; preparation and copper mediated conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to afford a broad scope of all-carbon quaternary centers in generally excellent yield and diastereoselectivity. Key to the development of this technology is the utilization of DMA as a reaction solvent with TMSCl as a Lewis acid. Notable advantages to this methodology include the operational simplicity of the organozinc reagent preparation afforded by the utilization of DMA as a solvent, as well as an efficient conjugate addition mediated by various Cu(I) and Cu(II) salts. Moreover, an intermediate silyl enol ether can be isolated utilizing a modified workup procedure. The substrate scope is limited to cyclic unsaturated ketones, and the conjugate addition is impeded by stabilized (e.g., allyl, enolate, homoenolate) and sterically encumbered (e.g., neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagents. Conjugate additions to five- and seven-membered rings were effective, albeit in lower yields compared with six-membered ring substrates.

A simple and practical protocol for the efficient conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to furnish all-carbon quaternary centers was developed.

Effiziente Synthese von All-Carbon-Quaternärszentren über die Conjugate-Ergänzung der funktionalisierten monoorganozinischen Bromides

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Forschung

Chemie

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products and notably to generate chiral carbon centers. The crucial first step consists in the selective double hydroboration of CO2 catalyzed by an iron hydride complex. The product obtained with this 4 e- reduction is a rare bis(boryl)acetal, compound 1, which is subjected in situ to three different reactions in a second step. The first reaction concerns a condensation reaction with (diisopropyl)phenylamine affording the corresponding imine 2. In the second and third reaction, intermediate 1 reacts with triazol-5-ylidene (Enders&#39; carbene) to afford compounds 3 or 4, depending on the reaction conditions. In both compounds, C-C bonds are formed, and chiral centers are generated from CO2 as the only source of carbon. Compound 4 exhibits two chiral centers obtained in a diastereoselective manner in a formose-type mechanism. We proved that the remaining boryl fragment plays a key role in this unprecedented stereocontrol. The interest of the method stands on the reactive and versatile nature of 1, giving rise to various complex molecules from a single intermediate. The complexity of a two-step method is compensated by the overall short reaction time (2 h for the larger reaction time), and mild reaction conditions (25 &#176;C to 80 &#176;C and 1 to 3 atm of CO2).

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations are conducted in a one-pot two-step procedure for the synthesis of complex molecules. The selective 4 e- reduction of CO2 with a hydroborane reductant affords a reactive and versatile bis(boryl)acetal intermediate which is subsequently involved in condensation reaction or carbene-mediated C-C coupling generation.

Vielseitige CO 2-Transformationen in komplexe Produkte: Eine Zwei-Schritte-Strategie

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products ...

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal catalysis, the literature on direct heteroarylation is scarce. The presence of heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen often make heteroarylation a challenging research field due to catalyst poisoning, product decomposition and the rest. This protocol details a highly efficient direct &#945;-C(sp3) heteroarylation of ketones under microwave irradiation. Key factors for successful heteroarylation include the use of XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, excess base to suppress side reactions and the high temperature and pressure achieved in a sealed reaction vial under microwave irradiation. The heteroarylation compounds prepared by this method were fully characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR), carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy (13C NMR) and high-resolution mass spectrometry (HRMS). This methodology has several advantages over literature precedents including broad substrate scope, rapid reaction time, greener procedure and operational simplicity by eliminating the preparation of intermediates such as silyl enol ether. Possible applications for this protocol include, but are not limited to, diversity-oriented synthesis for the discovery of biologically active small molecules, domino synthesis for the preparation of natural products and ligand development for new transition metal catalytic systems.

Heteroaryl compounds are important molecules utilized in organic synthesis, medicinal and biological chemistry. A microwave-assisted heteroarylation using palladium catalysis provides a rapid and efficient method to attach heteroaryl moieties directly to ketone substrates.

Eine Mikrowellen-unterstützte direkte Heteroarylation von Ketonen mit Übergangsmetallkatalyse

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Reactivity of Enols

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A carbonyl compound with an &#945; hydrogen undergoes keto&#8211;enol tautomerism and remains in equilibrium with its tautomer, the enol form. Usually, the keto tautomer is present in a higher concentration than the enol tautomer due to the higher bond energy of C=O compared to C=C. Moreover, the direction of the keto&#8211;enol equilibrium is governed by factors like conjugation, intramolecular hydrogen bonding, and aromatic energy. Recall that tautomers are constitutional isomers with distinct atomic arrangements, while resonance forms are different representations of one molecule. This tautomerization is reversibly catalyzed by both acids and bases involving protonation and deprotonation steps. While protonation precedes deprotonation in presence of an acid leading to enols, the reverse order is followed in base-catalyzed enolization that yields enolates.
Enols are electron-rich and hence nucleophilic in nature, like other compounds containing carbon&#8211;carbon double bonds. Due to the strong electron-donating resonance effect of the hydroxyl group, a second resonance structure of the enol can be drawn where the negative charge is on the &#945; carbon. Consequently, this carbon atom is especially nucleophilic and reacts with electrophiles (E+) to form a new C&#8211;E bond. Loss of a proton in the next step leads to a neutral product. The net result amounts to the substitution of hydrogen by an electrophile on the &#945; carbon. Therefore, carbonyl compounds are halogenated at the &#945; position by halogens, such as bromine, in both acidic and basic solutions. This results in the formation of different products under various reaction conditions.
When a carbonyl compound with at least one &#945; hydrogen is dissolved in D2O, to which DCl or NaOD are added, the &#945; hydrogens are gradually replaced by deuterium (D) atoms via enol formation. If this carbonyl compound is chiral owing to a stereogenic center at the &#945; carbon, its chirality is destroyed by rapid interconversion between keto and enol forms through a planar, achiral enol intermediate. The spontaneous racemization prevents the synthesis of chiral &#42933;-keto esters whose only stereogenic center lies in between the two keto groups.

Reaktivität von Enolen

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A ...

Lehre

Organische Chemie

α-Kohlenstoffchemie: Enole, Enolate und Enamine

SCHLÜSSELBEGRIFFE UND KONZEPTE

Reactivity of Enolate Ions

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, leading to a resonance-stabilized enolate ion where one of the contributing structures is an oxyanion, which imparts additional stability. Therefore, the proton on the &alpha; carbon is more acidic in nature than that of other sp3-hybridized C&#8211;H bonds but less acidic than those in O&#8211;H bonds where the negative charge in the conjugate base is localized on the oxygen atom. This is reflected in their trend of pKa values. For example, acetic acid, ethanol, acetone, 1-propene, and ethane have pKa values of 4.8, 16, 19.2, 43, and 50, respectively.
The enolate ion is an example of an ambident nucleophile&#8212;i.e., a nucleophile with two reactive sites. The contributing structures of enolate ions show that both carbon and oxygen atoms can bear the negative charge. Hence, the enolate ion is the conjugate base of both keto and enol forms. In theory, it can react with a particular electrophile to form two different products by bond formation at the two different sites. However, an enolate ion usually reacts at the carbon end, as this is more nucleophilic than the oxygen site.
As enolate ions are Br&#248;nsted bases, they react with Br&#248;nsted acids, like protons. This leads to hydrogen exchange at the &alpha; position of carbonyl compounds with that of solvent, leading to isotope exchange in the presence of D2O and an aqueous base. An optically active aldehyde or ketone undergoes racemization if there is an asymmetric &alpha; carbon in the molecule. The loss in stereogenicity owes to the formation of an achiral enolate intermediate where all three atoms are trigonal planar due to sp2 hybridization and conjugation through p-orbital overlap. Since the pKa of an &alpha; hydrogen is very high in the case of esters, the various consequences of enolate ion formation is observed specifically for aldehydes and ketones.
Enolate ions also react as Lewis bases, where they act as nucleophiles. Therefore, they can undergo two types of reaction leading to the formation of new bonds at the &alpha; carbon:
<ol>
	<li>Substitution reactions with electrophiles to yield halogenated and alkylated products with molecular halogen (X2) in the presence of an acid or base and an alkyl halide (RX) or sulfonate ester (RSO3&#8722;), respectively.</li>
	<li>Addition reactions with carbonyl groups at the electrophilic carbon center followed by nucleophilic acyl substitution reactions depending on the structure of the carbonyl group.</li>
</ol>

Reaktivität von Enolat Ionen

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, ...

Regioselective Formation of Enolates

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, the thermodynamic enolates are formed from the more substituted &#945;-carbon atom, while the kinetic enolates are formed faster by deprotonation from the less substituted position. The thermodynamic enolates have lower energy, so they are&#160; more stable. But the energy required to form kinetic enolates is less.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12381/12381_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 172px;" />
This regioselectivity in enolate formation is essentially an acid-base reaction and is controlled by various factors such as solvent, base, cation, and temperature. Protic solvents and weaker bases favor the formation of thermodynamic enolates, while aprotic solvents and stronger bases favor the kinetic enolates. Thermodynamic enolates are formed at higher temperatures and have longer reaction times because of the higher energy barrier. On the other hand, kinetic enolates are formed at lower temperatures with short reaction times. The conditions favoring thermodynamic enolates encourage a reversible reaction which is not the case with conditions involved for kinetic enolates intermediate.

Regioselektive Bildung von Enolaten

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, ...

Acid-Catalyzed &alpha;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first step of the mechanism, the acid protonates the carbonyl oxygen resulting in a resonance-stabilized cation, which subsequently loses an &#945;-hydrogen to form an enol tautomer. The C=C bond in an enol is highly nucleophilic because of the electron-donating nature of the &#8211;OH group. Consequently, the double bond attacks an electrophilic halogen to form a monohalogenated carbocation. In the final step, deprotonation of the carbocation yields the &#945;-halo aldehydes or ketones.
Note that the enol formation is the rate-determining step of the reaction, and the halogen is not involved in the rate-limiting step. Therefore, the initial rates of the &#945;-halogenation are independent of the type and concentration of halogen. Overall, the reaction follows second-order kinetics, wherein the rates depend on the concentration of the carbonyl and the acid.
The addition of a second halogen is unfavorable as the carbocation intermediate formed by the reaction of a monohalogenated enol with halogens is highly destabilized by the electron-withdrawing polar effect of two halogen atoms. Interestingly, the acid formed as a by-product of this reaction can ultimately catalyze the first step of enolization, thus turning the reaction autocatalytic. The unsymmetrical ketones undergo &#945;-halogenation at the more substituted carbon by the preferential formation of a thermodynamic enol. As shown below, the acid-catalyzed &#945;-halogenation reaction also works well to convert ketones to &#945;,&beta;&#8210;unsaturated ketones via E2 elimination reactions forming a new &#960; bond.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12382/12382_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 110px;" />

Acid-Catalyzed &amp;#945;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

Säurekatalysierte α-Halogenierung von Aldehyden und Ketonen

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first ...

Dehydration of Aldols to Enones: Acid-Catalyzed Aldol Condensation

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure1.svg" style="text-align: center; height: 85px;" />
Figure 1. The dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.
Figure 2 depicts the sequential processes involved in the mechanism of the reaction. Here, the acid protonates the hydroxyl group in the &#946;-hydroxy ketone to form a hydrated hydroxyl group, which then departs to form a tertiary carbocation intermediate. Subsequently, the loss of the hydrogen atom from the &alpha; carbon yields an enone as the final product.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure2.svg" style="text-align: center; height: 95px;" />
Figure 2. The mechanism of the dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.

Dehydratisierung von Aldolen zu Enonen: Säurekatalysierte Aldolkondensation

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.

Figure 1. ...

Aldehydes and Ketones with Amines: Enamine Formation Mechanism

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation of carbinolamine, a nucleophilic attack followed by several proton transfer reactions. The hydroxyl group of the carbinolamine is converted into water to make a better leaving group that can push the reaction forward by eliminating a water molecule. In enamine formation, the last step involves the abstraction of a proton from the &alpha; carbon to form a C=C bond in the enamine. This differs from the last step of imine formation, where the N&#8211;H proton was abstracted to give the imine.
Enamines are formed under mildly acidic conditions. A pH of 4.5 is ideal for the reaction.
If the pH is low or the solution is too acidic, the reaction slows down in the first step&#8212;when the lone pair on the nitrogen atom of the amine attacks the carbonyl carbon of the substrate. A low pH indicates a high concentration of the protonated form of amine. The protonated amine cannot function as a nucleophile, slowing down this step&rsquo;s rate.
If the pH is high or the solution is too basic, the fourth step of the reaction mechanism is affected. This is when the hydroxyl group of the carbinolamine is protonated to generate the leaving group, water. Highly basic conditions inhibit the process of water elimination by making the protonated amine, the proton donor in this step, less available for the reaction.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13216/13216_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 275px;" />

Aldehyde und Ketone in Gegenwart von Aminen: Mechanismus der Enaminbildung

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation ...

Aldehyde und Ketone

&alpha;-Alkylation of Ketones via Enolate Ions

Ketones with &alpha; protons are deprotonated by strong bases like lithium diisopropylamide (LDA) to form enolate ions. The anion is stabilized by resonance, and its hybrid structure exhibits negative charges on the carbonyl oxygen and the &#945; carbon. This ambident nucleophile can attack an electrophile via two possible sites: the carbonyl oxygen, known as O-attack, or the &#945;&nbsp;carbon, known as C-attack. The nucleophilic attack via the carbanionic site is preferred. This is due to the strong interaction of the positive counterpart of the base with the anionic oxygen, which restricts the approaching electrophile, making the reaction less favorable. Also, the product obtained through C-attack is more stable than that obtained through O-&NoBreak;attack, as the stronger C=O &#960; bond is retained in the former, whereas a weaker C=C &#960; bond is preserved in the latter.
A subsequent reaction of the enolate with electrophiles such as alkyl halides produces an &#945;-alkylated ketone via the SN2 pathway. The &#945;-alkylation of ketones is achieved with the halides of primary alkyl, benzyl, and allylic groups. With secondary and tertiary alkyl halides, elimination predominates over substitution.