Çocuk ve Adolesanlarda Aort ve Karotis Arter İntima-media Kalınlığının Ultrasonla Değerlendirilmesi

Bu makalede, abdominal aort ve karotis intima-media kalınlığının B-mod ultrasonografi kullanılarak noninvaziv olarak değerlendirilmesi için metodolojik hususlar anlatılmaktadır. Bu teknik, sağlığın gelişimsel kökenlerinde ve hastalık araştırmalarında erken arteriyel değişiklikler için bir vekil olarak yaygın olarak kullanılır.

Yüksek çözünürlüklü B-mod ultrasonografi kullanılarak ölçülen karotis intima-media kalınlığı (IMT), çoğu klinik kardiyovasküler hastalık olayının altında yatan patofizyolojik süreç olan subklinik aterosklerozun yaygın olarak kullanılan bir vekil belirtecidir. Ateroskleroz, yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkan kademeli bir hastalıktır, bu nedenle, advers maruziyetlere yanıt olarak arteriyel vaskülatürdeki yapısal değişikliği değerlendirmek için çocukluk ve ergenlik döneminde karotis IMT'nin ölçülmesine artan bir ilgi vardır. Bununla birlikte, aterosklerozun zamanlaması vasküler ağaç boyunca değişir. Primer aterosklerotik lezyonlar, abdominal aortta, ortak karotis için orta ergenliğe kıyasla, bebeklik döneminin erken dönemlerinde mevcuttur. Her iki bölgede de IMT ölçümü, özellikle küçük çocuklarda dikkate alınması gereken çeşitli teknik zorluklara karşı hassastır. Bu yazıda, gençlerde abdominal aort ve ortak karotis arterin IMT'sinin yüksek kaliteli değerlendirmesi için ayrıntılı bir aşamalı yöntem sunuyoruz. Ayrıca, erken yaşam maruziyetleri ile daha sonraki yaşam kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkileri araştırırken her iki sitenin de uygunluğu hakkında fikir veriyoruz.

Sağlık ve Hastalığın Gelişimsel Kökenleri (DoHAD) hipotezi, gelişimin kritik dönemlerinde - gebe kalmadan 2 yaşına kadar - çevresel maruziyetler ile kardiyometabolik hastalıklara karşı daha sonraki yaşam duyarlılığı arasında bir bağlantı önermektedir¹. Çeşitli gözlemsel çalışmalar, düşük doğum ağırlığı ve erken doğum gibi perinatal dönemdeki maruziyetlerin daha uzun süreli kardiyovasküler hastalık (CVD) riski² ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Arteriyel duvarın en içteki iki tabakasının kademeli olarak kalınlaşması olan ateroskleroz, çoğu klinik KVH olayının öncüsüdür³. Bu kalınlaşma, intima-media kalınlığı (IMT) olarak adlandırılan bir teknik olan yüksek çözünürlüklü Parlaklık modu (B-modu) ultrason kullanılarak subklinik aşamada non-invaziv olarak ölçülebilir.

1980'lerde, karotis IMT ile ölçülen ultrasonografi doğrudan histolojiye karşı doğrulandı ve o zamandan beri erken arteriyel değişiklikleri tanımlamak için ayırt edici bir non-invaziv yöntem haline geldi⁴. Karotis IMT'nin değerlendirilmesi, yaşamın erken dönemlerinde çevresel maruziyetler ve vaskülatürdeki adaptasyonlar arasındaki ilişkiyi ve bu adaptasyonların zaman içindeki potansiyel izlenmesini keşfetmemize izin verdiği için DoHAD araştırmalarında popülerdir. Karotis IMT, obezite⁷, sigaraya maruz kalma ve dislipidemi⁸ gibi geleneksel KVH risk faktörlerine ek olarak, fetal büyüme kısıtlaması⁵ ve yaşamın ilk iki yılında aşırı kilo alımı⁶ gibi erken yaşam risk faktörlerine maruz kalan çocuklarda artar. Karotis bifurkasyonunun IMT'si, internal ve common karotis risk faktörleri ile çalışılmış ve tümü daha sonraki yaşam kardiyovasküler olayları öngörmüştür ^9,10, common karotis (cIMT) arterin uzak duvar IMT'si doğrudan histolojiye karşı doğrulanmış tek bölgedir³ ve bu makalenin odak noktasıdır.

Daha da önemlisi, aterosklerozun doğal ilerlemesini araştıran çalışmalar, abdominal aortun, özellikle damarın distal uzak duvarı olmak üzere, yağlı çizgiler olarak bilinen ilkel aterosklerotik lezyonlarla ortaya çıkan büyük elastik arterlerin ilki olduğunu göstermektedir^11,12. Nispeten, yaygın karotis ergenlik çağının ortalarında yağlı çizgilerle kendini gösterir. Bu nedenle, abdominal aortik IMT (aIMT) ölçümü, vasküler yapıdaki değişikliklerin daha erken tespit edilmesini kolaylaştırabilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 11-34 yaşları arasındaki 635 kişinin Muscatine Yavruları Çalışmasında, aIMT'nin ergenlerde (11-17 yaş) geleneksel KVH risk faktörleri ile daha güçlü ilişkilere sahip olduğu, cIMT'nin ise daha yaşlı deneklerde (18-34) daha güçlü ilişkilere sahip olduğu ^{bulunmuştur13}. Kontrollere kıyasla yüksek riskli çocuklarda, her iki damarın IMT'leri artmıştır, ancak etki aortta karotis ile karşılaştırıldığında daha büyüktü ve luminal çap^14'ü oluşturuyordu. Bu sonuçlar ve doğal tarih çalışmaları toplu olarak, cIMT'ye kıyasla genç popülasyonlarda aIMT ölçümüne öncelik verilmesini önermektedir. Her ne kadar bu sınırlamalar olmadan olmasa da, aIMT'nin ölçümü daha değişken olma eğilimindedir¹⁵, metodoloji yakın zamana kadar standardizasyondan^{yoksundu 3} ve daha fazla merkezi yağlanması olan bireylerde faydası konusunda endişeler vardır.

Özellikle yaşamın ilk 1.000 günündeki maruziyetlere odaklanırken, son zamanlarda yapılan iki sistematik inceleme ve meta-analiz, her bir tekniğin duyarlılığı hakkında anlamlı bilgiler sağlar. 0 ila 18 yaşları arasındaki görünüşte sağlıklı deneklerle yapılan çalışmalarda, Epure ve ^ark.9 , yaşamın ilk 1.000 günü içindeki klinik koşullar ile cIMT arasındaki ilişkileri değerlendirdi. Fetal büyüme kısıtlaması olsun ya da olmasın, gebelik yaşına göre küçük doğmuş (SGA), çocuklarda ve ergenlerde artmış cIMT ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulmuşlardır (16 çalışma, 2.570 katılımcı, birleştirilmiş standartlaştırılmış ortalama fark 0.40 [% 95 CI: 0.15-0.64], p = 0.001, I² =% 83) gebelik yaşına uygun doğanlara kıyasla. Sonuç ölçütü yerine aIMT ile neredeyse aynı bir meta-analizde, Varley ve ^ark.10 , kontrollere kıyasla SGA doğumlular için önemli ölçüde artmış aIMT'yi bildirmiştir ve etkinin büyüklüğü cIMT'den daha büyüktü (14 çalışma, 592 katılımcı, birleştirilmiş standartlaştırılmış ortalama fark 1.52 [% 95 CI: 0.98-2.06], p < 0.001, I² =% 97). Ayrıca, preeklampsiye maruz kalma ve gebelik yaşına göre büyük doğma gibi, belki de aIMT'nin cIMT'den daha fazla duyarlılığı nedeniyle, Epure ve ^ark.9'un yapmadığı diğer risk faktörleri ile ilişkiler buldular.

Daha da önemlisi, her iki inceleme de metodolojide standardizasyon eksikliğini ve çocukları ve ergenleri ölçmek için özel tavsiyelerin bulunmadığını, derinlemesine çapraz çalışma karşılaştırmaları ve diğer maruziyetler için kesin olmayan sonuçlar için bir sınırlama olarak tanımladı. Buna göre, bu el yazması gençlerde her ölçüm için ayrıntılı bir protokol sağlamayı amaçlamaktadır. Bu protokollerin gerekçesi ve gerekçesi daha önce daha ayrıntılı olarak sunulmuştur³. Ortak metodolojik zorlukları tartışıyor ve bunların üstesinden gelmek için pratik öneriler sunuyoruz.

Aşağıdaki protokol, bir ultrason makinesi ve bileşenleri ve bir ultrason dönüştürücü ^16,17,18 ile gerçekleştirilebilecek manipülasyonlar hakkında temel bir anlayış olduğunu varsayar. Ayrıca, sonografideki modern en iyi uygulamalarla tutarlı olarak, testin verimliliğini artırmak ve zorlanmayı en aza indirmek için muayene edenin, katılımcının ve makinenin uygun şekilde konumlandırılması şiddetle tavsiye edilir. Öneriler aşağıda verilmiştir. Tüm değerlendirmeler, katılımcının konforu ve görüntülemenin tespiti için loş aydınlatmalı, sessiz, sıcaklık kontrollü bir odada yapılmalıdır. Bağırsaktaki gazı azaltmak için testten önce katılımcılardan en az sekiz saat oruç tutmalarını isteyin¹⁵, berrak sıvılara izin verilir, ancak daha genç yaşlarda bu mümkün olmayabilir. Ancak, yemekten hemen sonra değerlendirmekten kaçının. Uyanıştan sonraki ilk iki saat içinde sabahları ölçüm yapmak, daha önce abdominal aortun görselleştirilmesi için en iyi zaman dilimi olarak bildirilmiştir ^3,15, bu aynı zamanda oruçla ilişkili herhangi bir rahatsızlığı da azaltabilir. Bu protokol, cIMT ölçümü için Amerikan Ekokardiyografi Derneği Karotis İntima-Medya Kalınlığı Görev Gücü¹⁹, Mannheim Karotis İntima-Medya Kalınlığı ve Plak Konsensüsü¹⁸ ve Avrupa Pediatrik Kardiyoloji Derneği AECP²⁰ tarafından cIMT ölçümü için belirtilen kılavuzlardan ve aIMT³ ölçümü için yakın zamanda yayınlanan önerilerden uyarlanmıştır. Abdominal aort ve çevresindeki yapıların anatomisini anlamaya yardımcı olması için yakın tarihli bir hasta başı ultrason protokolünü de gözden geçirmenizi şiddetle tavsiye ederiz²¹.

Tüm araştırmalar, Sidney Yerel Sağlık Bölgesi İnsan Araştırmaları Etik Komitesi'ne (Protokol No. X16-0065 ve X15-0041) uygun olarak gerçekleştirildi. Tüm ultrason görüntüleri tanımlayıcı bilgilerden arındırılmıştır. Dönüştürücü yerleştirmeyi göstermek için kullanılan görüntüler, rızaları ile veya rıza sağlayamayanlar için ebeveynlerinin veya vasilerinin rızası ile bireyler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

1. Ortak karotis intima-media kalınlığı

1. Katılımcıdan yastık olmadan yatağa uzanmasını isteyin. Bu, boynu mümkün olduğunca düz tutmaya yardımcı olacaktır.
2. Tarama kolunu stabilize etmek için sınav görevlisinden katılımcının başına yerleştirilmesini ve sınav görevlisinin dirseklerinin yatağa dayanmasına izin vermek için yatağın yükseltilmesini isteyin.
3. Makineyi sınav görevlisinin tarama yapmayan eliyle fazla uzatmadan manipüle etmek için makineyi sınav görevlisinin önüne, tarama tarafının karşısına yerleştirin. Boynun diğer tarafını incelerken ultrasonun karşı tarafa hareket ettirebilmesi için yeterli alan bırakın.
4. Aynı anda bir elektrokardiyogram (EKG) edinin. 3 derivasyonlu bir EKG yeterlidir; Üretici talimatlarına ve katılımcının yaşına göre uygun müşteri adaylarını uygulayın. Jeli dönüştürücünün üzerine yerleştirin. Yenidoğanlarda ve bebeklerde enfeksiyon kontrolü amacıyla tek kullanımlık steril jel paketlerinin kullanılması önerilir. Jeli önceden ısıtmak da rahatsızlığı önlemeye yardımcı olabilir.
5. Minimum 7 MHz frekansa sahip doğrusal bir dönüştürücü kullanarak, cihazı 3-4 cm derinliğe, 25 Hz kare hızına ve 55-65 dB dinamik aralığa ayarlayın. Çocuklar aniden hareket edebileceği için geriye dönük çekim önerilir.
   NOT: Katılımcılar ve sınav görevlileri arasında ölçümün standardizasyonuna yardımcı olmak ve testte verimliliği artırmak için bir ön ayarın kullanılması önerilir. Çoğu ultrason makinesi bu işlevselliğe sahiptir. Yukarıdaki ayarlar önerilir ve kullanılan makineye göre değişebilir; Ultrason ayarlarının etkileri aşağıda tartışılmaktadır.
6. Tekrarlanabilirliği artırmak için, her tarafta en az üç insonasyon açısı elde edin. Açıları standartlaştırmak için Meijer'in Karotis Yayı gibi bir alet kullanın. Burada toplanan açılar sol 210°, 240° ve 270° ve sağ 150°, 120° ve 90°'dir, bu da her bir damarın ön, yan ve arka görünümlerine^{karşılık gelir 19}.
   NOT: Kalınlaşma tipik olarak eksantrik olduğu için birden fazla açının toplanması önerilir; ancak inceleme ve tahlil yükünü artıracaktır.
7. Katılımcıdan boynunu uzatmasını ve başını yaklaşık 45°'lik bir açıyla sola eğmesini isteyin; Rahatlık ve yanal rotasyonun korunmasına yardımcı olmak için katılımcının başının altına rulo bir havlu veya yastık takılabilir¹⁹.
8. Dönüştürücüyü, gösterge saat 9 konumunda olacak şekilde boynun tabanındaki enine tarama düzlemine yerleştirin ve yukarı doğru kafaya doğru tarayın. Göstergenin konumunun ekrandakiyle eşleştiğinden emin olun. Ekranın ortasındaki pulsatil yankısız bir daire olan ortak karotis arteri tanımlayın. Juguler ven ayrıca doğrudan ortak karotisin üzerinde de görülebilir; daha ince bir duvara sahiptir ve orta basınçla katlanabilirken, karotis dairesel şeklini korur (Şekil 1).
9. Boynu yukarı doğru hareket ettirirken, ortak karotis arterin büyüdüğünü ve ardından iç ve dış karotis arterlere çatallandığını gözlemleyin. Dönüştürücüyü, ampul olarak da adlandırılan büyütme noktasına yerleştirin ve saat yönünde uzunlamasına görünüme çevirin. Gösterge konumunun şimdi başa doğru baktığından emin olun.
10. Yakın ve uzak duvar (sırasıyla ultrason ışınına en yakın duvar ve en uzak duvar; bkz. Şekil 2 ve Şekil 3) ve minimal intraluminal artefakt için simetrik parlaklık elde etmek için kazanç ayarlarını yapın.
    NOT: Soluk kenarlıklar gibi uygun olmayan kazanç ayarlarından kaynaklanan görüntüleme artefaktları, IMT'nin yorumlanmasını etkileyebilir. IMT'nin belirgin bir çift çizgi modeli vardır: intima ve adventitia hiperekoik (parlak), medya ise hipoekoiktir (daha koyu).
11. Ampulün 10 mm proksimalinde ortak karotis arterin en az üç kardiyak döngüsüne sahip bir dijital döngü elde edin (Şekil 2). Optimum görüntüleme için, damarın prob ışınına dik olduğundan emin olun. Bu, dönüştürücünün kısa ekseni üzerinde ince bir şekilde eğilmesi ve dönüştürücünün uzun ekseni boyunca diferansiyel basınçla elde edilebilir, aynı zamanda sallanma veya topuk-parmak hareketi^16,17 olarak da bilinir.
12. Kalan iki açı için işlemi tekrarlayın ve açının kolayca yeniden tanımlanmasını sağlamak için her bir dijital döngüyü uygun şekilde etiketleyin.
13. Boynun sağ tarafındaki 1.7 - 1.11 arasındaki adımları tekrarlayın. Sınavı sonlandırın. Kalan jeli temizleyin ve EKG etiketlerini çıkarın. Yenidoğanlarda ve bebeklerde EKG etiketlerinin çıkarılmasıyla ilgili hususlar Ek Tablo 1'de tartışılmaktadır.

2. Aort intima-media kalınlığı

1. Katılımcıdan, karın kısmı açıkta kalacak şekilde sırtüstü pozisyonda yatağa uzanmasını isteyin. Katılımcılardan ayakları yatakta düz olacak şekilde dizlerini bükmelerini isteyin; Bu, karın kaslarını gevşetir ve görüntülemeyi iyileştirebilir.
2. Adım 1.4'ü izleyerek aynı anda bir EKG edinin. Makineyi katılımcının yanına ve sınav görevlisinin tarama elinin kolayca erişebileceği bir yere yerleştirin. Jeli dönüştürücünün üzerine yerleştirin.
   NOT: Yenidoğanlar ve bebekler, kalp döngüsü sırasında damar çapının yorumlanmasını güçlü bir şekilde etkileyebilecek yüksek bir solunum hızına sahiptir. Bu nedenle, diyastol sonunda IMT'yi ölçmek için bir EKG gereklidir.
3. Minimum 7 MHz frekansa, aortu görünümde tutmak için ayarlanacak derinliğe, 25 Hz kare hızına ve 55-65 dB dinamik aralığa sahip doğrusal bir dönüştürücü kullanın. Aortu ekranın merkezinde tutmak için uygun bir yakınlaştırma kullanın. Vücut kütlesi daha yüksek olanlar için daha düşük frekanslar kullanın. Geriye dönük yakalama, adım 1.5'e göre önerilir.
4. Dönüştürücüyü, gösterge saat 9 konumunda (sonografi uzmanına bakacak şekilde) doğrudan xiphisternumun altındaki enine düzleme yerleştirerek aortu tanımlayın. Aort, ekranın sağında pulsatil yankısız bir daire olarak görünecektir. Çevredeki yapılar arasında aortun solunda inferior vena kava (IVC), hemen üstünde karaciğer ve hemen altında yankısız vertebral gövde bulunur.
5. Aort uzunlamasına görünümde görünene kadar probu saat yönünde çevirin. Gösterge konumunun başa doğru baktığından ve ekrandakiyle eşleştiğinden emin olun. Uzunlamasına görünümde, çevredeki yapılar doğrudan yukarıda karaciğer ve pankreası ve ekranın altındaki omurları içerecektir.
6. Çölyak arter (CA) ve superior mezenterik arter (SMA) dalları tanımlanana kadar probu yavaşça aşağı doğru hareket ettirin. Bu dallanmanın kaudali proksimal abdominal aorttur ve bu dallanmanın distalinde orta ila distal abdominal aort bulunur.
7. Dallanma olmayan düz bir segment tanımlanana kadar taramaya devam edin. Aort distal olarak hareket ettikçe daha öne doğru hareket eder, bu nedenle aortun ekranda ortalandığından emin olmak için yakınlaştırma ayarlarını yapın. Damarın ultrason ışınına dik olduğundan emin olun ve kazanç ayarlarını gerektiği gibi ayarlayın (Şekil 5).
8. En az üç kardiyak döngüye sahip bir dijital döngü elde edin. Proksimalden distal abdominal aorta (sol ve sağ iliak arterlerden hemen önce) kadar tarayan farklı düz, dallanmayan segmentlerin dijital halkalarını ve her segment için katlarını elde edin. Bunlar proksimal, orta ve distal aIMT olarak etiketlenebilir.
   NOT: Farklı segmentlerin dijital döngüleri her zaman mümkün olmayabilir. Bağırsaktaki gaz genellikle görüntü elde etmeyi engelleyebilir ve ultrasonik pencereyi CA ve SMA dallanmasına sadece yakın olacak şekilde sınırlayabilir.
9. Sınavı sonlandırın. Kalan jeli temizleyin ve EKG etiketlerini çıkarın.

3. Yarı otomatik kenar algılama yazılımı kullanarak çevrimdışı intima-medya analizi

1. Yarı otomatik bir kenar algılama yazılımı kullanmak, operatörler arası değişkenliği azaltabilir ve tekrarlanabilirliği artırabilir. Bu analiz çevrimdışıdır; bu nedenle, görüntüleri dijital sıkıştırma olmadan yerel Tıpta Dijital Görüntüleme ve İletişim (DICOM) formatında dışa aktarın.
2. Potansiyel operatör yanlılığını azaltmak için analizi kör tutun. Pratik olarak, ikiden fazla araştırma görevlisi varsa, çevrimdışı görüntü analizi yapan araştırmacı, görüntüleri toplayan araştırmacıdan farklı olmalıdır. Sadece bir araştırmacı varsa, kimliksizleştirilmiş görüntülerin ertelenmiş analizi yoluyla körleme sağlanabilir.
3. Karotis IMT
   1. Ampulün yakınında en az 10 mm'lik bir ilgi alanı (ROI) seçin. Ampul, ortak karotisin iki paralel duvarının birbirinden ayrılmaya başladığı nokta olarak tanımlanabilir; Bu, bireyler arasında her zaman simetrik ve heterojen değildir.
      NOT: ROI ile çatallanma arasında önerilen mesafe çocuklar ve yetişkinler arasında değişir ve aralarındaki temel farktır. Çocuklarda, ROI ideal olarak ampulün hemen yakınında 10 mm'lik bir bölge olmalıdır. Bu, IMT'nin ampulün 10 mm altında en az 5 mm'lik düz bir segmentten^{ölçülmesini} öneren yetişkin popülasyon için tavsiyeden farklıdır ^19,20.
   2. Kullanılan yazılım, hem yakın hem de uzak duvarlar için intima-lümen ve medya-lümen sınırlarını otomatik olarak algılar. Bunu yapmak için, yazılımı açıkça tanımlanmış IMT'ye sahip operatör tarafından seçilen bir çerçeve üzerinde eğitin ve gerekirse operatörden yazılımın sınır algılamasını ayarlamasını isteyin.
   3. Dijital döngüyü analiz edin ve her çerçeve için damar çapını, ortalamayı, maksimumu ve minimum yakın ve uzak duvar IMT'sini raporlayın. Yazılım ayrıca zaman içinde damar çapının bir izini üretir ve bu, EKG yokluğunda diyastol sonu çerçeveleri tanımlamak için kullanılabilir (Şekil 6).
      NOT: Çoğu yarı otomatik yazılım, IMT değerlerinin benzer hesaplamalarına dayanır. Bir ROI içinde, intima ve medya sınırları arasında birden çok eşleştirilmiş veri noktası çizilir. Ortalama IMT, bir ROI içindeki tüm noktaların ortalama değeridir. Maksimum ve minimum IMT, sırasıyla ROI'deki en büyük ve en küçük veri noktalarıdır. Plak oluşumunun fokal doğası nedeniyle, ortalama maksimum IMT, ortalama IMT^3'e kıyasla subklinik aterosklerozu daha iyi gösterebilir. İdeal olarak, segmental kalınlığın her iki yöntemi de rapor edilmelidir.
   4. Diyastol sonunda (EKG'nin R dalgası üzerinde veya yakınında) ardışık üç kardiyak döngüden çap ve uzak duvar IMT ölçümlerini seçin ve ortalamayı hesaplayın. Diyastol sonu çerçevelerin seçimi operatöre bağlı olduğundan, işin çapraz kontrolünü kolaylaştırmak için döngü ve çerçeve numarası gibi ayrıntıları kaydedin. Minimum operatör müdahalesi öneririz. Sol ortak karotisteki IMT sağ^18'den daha yüksek olabileceğinden, her damarın ortalamasını ayrı ayrı rapor edin.
      NOT: Zor taramalar için manuel kenarlık ayarlaması mümkündür, ancak analiz yükünü artırmamak için yalnızca seçilen diyastol sonu çerçeveler için yapılmalıdır. Kenar başına önerilen üç açı toplanırsa, taraf başına üç ölçüm kaydedilecek ve bu da genel sol ve sağ IMT üretmek için daha fazla ortalaması alınabilecektir.
4. Abdominal aort IMT
   1. Teknenin düz, dallanmayan bir segmentinde en az 5 mm'lik bir bölge seçin. 3.2.2-3.2.3 adımlarını uygulayın. Diyastol sonu ve ortalamada ardışık üç kardiyak döngüden çap ve uzak duvar IMT ölçümlerini seçin. Birden fazla dijital döngü toplanmışsa ve tüm ROI'lerden ortalama sonuçlar alınmışsa tekrarlayın.
5. Tüm görüntüleme çalışmaları için hem görüntü elde etmenin hem de çevrimdışı analizin güvenilirliğini ve tekrarlanabilirliğini değerlendirmek için bir uzman ekleyin. Bunların sonuçlarını yayınlarda raporlayın. Taramaların %10'unun tekrarlanmasını öneririz. Önerilen kabul edilebilir gözlemci içi ve gözlemciler arası varyasyon katsayısı %6'dan azdır veya ham IMT ölçümlerindeki ortalama fark 0,055 mm'den az olmalıdır²⁰.

Bu bölümde, cIMT ve aIMT ölçümünün temel yönlerini vurgulamak için önceki çalışmalardan elde edilen sonuçları temsil ediyoruz. Şekil 1 ve Şekil 2, genç, sağlıklı deneklerde hem enine hem de boylamsal görünümleri ve IMT kompleksinin ayrıntılı bir görselleştirmesini gösteren cIMT'ye odaklanmaktadır. Şekil 3 ve Şekil 6, ampulün konumlandırılmasına, görüntü ayarlarına ve yarı otomatik analize dayalı en iyi uygulamaları daha da vurgulamaktadır. Şekil 4 ve Şekil 5'te gösterilen aIMT ile ilgili bir sonraki bölüm, prob konumlandırma stratejilerini ve ultrason ayarlarının ölçüm doğruluğu üzerindeki etkisini tartışır.

Karotis intima-media kalınlığı
Şekil 1 , juguler ven bitişik olacak şekilde enine görünümde sağlıklı bir genç yetişkin deneğin sağ ortak karotis arterini göstermektedir. Şekil 2A , uzunlamasına görünümde sağlıklı yedi yaşındaki bir erkeğin sağ ortak karotis arterini ve Şekil 2B'de intima-media kompleksinin yakın çekimini göstermekte ve belirgin çift çizgi modelini göstermektedir. Görüntülerin çekim sırasında dikkatli bir şekilde görsel olarak incelenmesi, eksik veri oranını önemli ölçüde azaltabilir. Şekil 3 , cIMT ölçümü için bir kılavuz olarak kullanılabilecek ideal, kabul edilebilir ve kabul edilemez görüntü örnekleri sağlar. Şekil 6 , sağlıklı bir genç yetişkin kadın deneğin ortak karotis arterini analiz eden yarı otomatik yazılımın bir ekran görüntüsüdür. Bu, ampulün ekranın solunda görülebildiği ideal bir görüntüdür ve ilgilenilen bölge, gençlerde değerlendirme yönergelerine göre ampulün 10 mm yakınına yerleştirilmiştir. Bu katılımcıda ortalama sağ uzak duvar cIMT 0.54 mm ve lümen çapı 6.24 mm idi.

Aort intima-media kalınlığı
Şekil 4 , 3 yaşındaki bir örnek denek ile aIMT ölçülürken ultrason probunun enine ve boyuna görünümde konumlandırılmasını göstermektedir. Dahili olarak, abdominal aortun başlangıcı, torasik aortun diyaframı geçtiği zaman olarak tanımlanır ve bu, dıştan ksifisternumun sonu olarak tahmin edilebilir. Probun buraya yerleştirilmesi, CA ve SMA dallarından önce proksimal abdominal aortu görselleştirmemizi sağlar. Bu şekilde, abdominal aortu görüntülerken gazı çıkarmak için sola yaslanmış pozisyonu da gösteriyoruz. Katılımcının sırtüstü olduğu zamana kıyasla, bu pozisyon damarın derinliğini artıracak ve IMT'nin çözünürlüğünü azaltacaktır. Bu nedenle, duyarlılık analizi için bu konumda gerçekleştirilen ölçümleri işaretlemenizi öneririz. Şekil 5 , aIMT ölçümü için kabul edilebilir ve kabul edilemez bir görüntü örneği sağlar. Uygun olmayan kazanç, çarpık intima-media sınırlarının intraluminal artefaktlarına neden olabilir, örneğin, aşırı kazanç, hiperekoik intimayı yıkayarak yapay kalınlaşmaya neden olur. Bu nedenle, edinim sırasında kazanç ayarlarını optimize etmek önemlidir.

Karotis ve aort intima-media kalınlığı ve yaşının karşılaştırılması
Son olarak, Şekil 7 , 2 ila 20 yaş arası erkek ve kadın sağlıklı deneklerden (ortalama yaş 11.2 yıl [SD 5.1]) ortalama ve maksimum aIMT ve cIMT'nin temsili yüzdelik dilimlerini sunmaktadır. Temel özellikleri Tablo 1'de sunulmuştur. Literatürde¹⁵ yaşından büyük denekler için bildirildiği gibi, aIMT her yaşta cIMT'den daha büyüktür ve yaşla birlikte cIMT'den daha büyük bir oranda artar. Bu kohorttaki genel ortalama aIMT 0.54 mm (SD 0.08) ve cIMT 0.48 mm (SD 0.04) idi.

Şekil 1: Yankısız ortak karotis arterin enine görünümdeki görüntüsü. Kısaltmalar: CCA = Ortak karotis arter; JV = Juguler ven. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Diyastol sonunda 7 yaşında sağlıklı bir erkekte ortak karotis arterin boylamsal görünümü ve aynı denekte intima-media kompleksinin yakın çekimi. (A) IMT'nin değerlendirilmesi için ortak karotis arterin ideal bir şekilde yakalanması. Sarı kutu, karotis ampulün 10 mm yakınında bulunan çocuklarda intima-media kalınlığının ölçülmesinin önerildiği ilgili bölgeyi belirtir. (B) IMT'nin yakın çekimi, ultrasonda gözlemlenen belirgin çift çizgi modelini ve yankılık özelliklerini gösterir. Kısaltmalar: IMT = intima-media kalınlığı, NW = duvara yakın, FW = uzak duvar. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Diyastol sonunda 6.5 - 12.5 yaş arası sağlıklı deneklerin sol veya sağ ortak karotis arterinin boylamsal görünümü. (A) İntima media kalınlığının (IMT) değerlendirilmesi için diyastol sonunda ortak karotis arterin ideal bir şekilde yakalanması. Damar ultrason ışınına diktir, ampul ekranın solunda görülebilir ve IMT görünür ve süreklidir. (B) Kazanç ayarları çok yüksek, bu da intraluminal bir artefakt ve yakın duvarın solmasına neden oluyor. Ampulün başlangıcı da net değil. Bununla birlikte, IMT görünür ve süreklidir ve ölçülmelidir. (C) Kazanç ayarlarının çok düşük olması, sürekli olmayan bir IMT'ye, hipoekoik ortamın yapay olarak genişlemesine ve ampulün görünürlüğünün azalmasına neden olur. Ampul, IMT'nin bireyler içinde ve arasında tutarlı bir şekilde ölçülmesini kolaylaştırmak için bir dönüm noktası görevi görür ve tüm taramalarda görünür olmalıdır. (D) Kap yatay değildir ve kazanç ayarları çok düşüktür, bu da ampulün yakınında IMT'nin yapay olarak incelmesine neden olur. (C) ve (D) resimleri hariç tutulmalıdır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: 3 yaşında bir erkekte abdominal aortik intima-media kalınlığının (IMT) görüntülenmesi için ultrason dönüştürücüsünün konumlandırılması. Kırmızı nokta, dönüştürücü göstergesinin konumunu gösterir; yeşil çizgi, abdominal aortun yaklaşık konumunu temsil eder; kırmızı çizgi, Xiphisternum'un sınırını gösterir; Ve mavi çizgi, referans için alt kaburgaların sınırını gösterir. (A, B) Katılımcı sırtüstü yatıyor. (A)'da, dönüştürücü, gösterge saat 9 konumundayken enine görünümde doğrudan xiphisternum'un altına yerleştirilmiştir ve (B)'de, dönüştürücü, gösterge saat 12 konumundayken uzunlamasına görünüme saat yönünde döndürülmüştür. (C) Katılımcı, dönüştürücü uzunlamasına görünümde olacak şekilde sola yaslanmış konumdadır. Probun bu pozisyonunda, proksimal abdominal aort görünür olmalıdır. Kısaltmalar: C = caudal; D = distal; R = sağ; L = sol. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5: Aynı yenidoğan denekte abdominal aortik intima-media kalınlığı (IMT). (A) Kazanç ayarları çok yüksek, bu da lümende gürültüye, medya-adventitia sınırının yıkanmasına ve yanlış sınırlara neden oluyor. (B) Kazanç ayarları, söz konusu artefaktları azaltmak ve uzak duvarın IMT kompleksini görselleştirmek için optimize edilmiştir. Kısaltmalar: KB = duvara yakın; FW = uzak duvar. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6: Sağlıklı bir genç yetişkin kadının yarı otomatik kenar algılama yazılımı ile ölçülen yaygın karotis intima-media kalınlığı (IMT) örneği. Karotis çatallanmasının 10 mm yakınına, damarın iki paralel duvarının ayrılmaya başladığı ilk nokta olarak tahmin edilen bir ilgi bölgesi (ROI) yerleştirilir. Görüntünün sağında, zaman içindeki damar çapının yanı sıra damar çapı ve kare başına ortalama yakın ve uzak duvar IMT'si ile doldurulan sonuçlar penceresi bulunur. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 7: Sağlıklı bireylerde ortanca yaşa göre ortalama ve maksimum abdominal aort intima-media kalınlığı (IMT) ve ortak karotis arter IMT yüzdelikleri. Her ikisi de bu yazıda açıklanan yönteme göre ölçüldü. Denekler, neredeyse eşit cinsiyet dağılımına sahip, eşit derecede dengeli beş yaş grubuna ayrıldı. Grup başına medyan yaş ve IMT yüzdelik dilimleri hesaplandı ve grafiklendirildi. Aortik IMT, 2-20 yaş arası denekler arasında değerlendirildi (n = 80); karotis IMT, yaşları 6.5-20 (n=75) olan alt grupta değerlendirildi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 1: Bu çalışmadaki kohort için temel özellikler.

Ek Tablo 1: Çocuklarda ve ergenlerde abdominal aort ve ortak karotis arter intima-media kalınlığının (IMT) ölçümü sırasında uyumu, işbirliğini geliştirmek ve veri eksikliğini azaltmak için dikkate alınması gereken hususların ve önerilen müdahalelerin özeti. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Bu makale, özellikle genç popülasyonlarda (0-18 yaş) aIMT ve cIMT'yi ölçmek için ultrason görüntülerinin elde edilmesi ve analizi konusunda rehberlik etmektedir. Her iki teknik de erken yaşam maruziyetlerinin ateroskleroz üzerindeki etkisini araştırmada fayda göstermiştir, ancak aşağıda tartıştığımız teknik zorluklara karşı hassastır.

Protokol uygulamasında kritik adımlar
Ultrason sistemi ve ayarları: Yüksek kaliteli B modu görüntülerin elde edilmesi çok önemlidir. Bu nedenle, operatörün ölçüm konusunda önemli bir uzmanlığa ve ultrasonografi bilgisine sahip olması gerekir. Ortama bağlı olarak, bu, özel bir eğitim ve akreditasyon yolu veya deneyimli bir araştırma ekibiyle özel bir eğitim gerektirebilir. Tekniği bir tesiste kurmak için önemli yatırımlar gereklidir (örneğin, ultrason ve özel analiz yazılımı) ve devam eden maliyetler (örneğin, yazılım güncellemeleri ve operatör eğitimi) olabilir.

Görüntülerin kalitesi de makineye bağlıdır; Daha küçük taşınabilir makinelere kıyasla daha yüksek kaliteli görüntüler ürettikleri için daha büyük ana bilgisayar ultrasonlarına öncelik verilmelidir. Özellikle ultrason teknolojisindeki önemli ilerlemelerle birlikte, bireysel cihaz ayarları da dikkate alınmalıdır, ancak az sayıda çalışma IMT ölçümü üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde test etmiştir. Bhagirath ve ^ark.22 , standart 8 MHz veya yüksek frekanslı 14 MHz dönüştürücü ile toplanan cIMT ölçümlerini karşılaştırdı ve minimal bir fark buldu (deneklerin %95'inde birbirinden 0.05 mm içinde). Nispeten, fantom arterler kullanılarak yapılan bir çalışmada, dinamik aralıktaki küçük değişikliklerin duvar kalınlığını önemli ölçüde etkilediği gösterilmiştir²³. Ek olarak, Mitchell ve ^ark.24 , incelemelerinde, 1990'ların ortalarından 2010'ların ortalarına kadar üretilen dört ayrı ultrason sistemini test ettiler ve ortalama cIMT'nin, edinme hızı ve programlamadaki gelişmelere bağlı olarak değiştiğini buldular. Çağdaş teknoloji ile normatif veriler geliştirilene ve ufuk açıcı doğrulama çalışmaları tekrarlanana^{kadar 8}, mümkün olduğunda yukarıda önerilen ayarların kullanılmasını öneririz. Bunlar uzman görüşlerine dayanmaktadır ve daha önceki çalışmalarla karşılaştırmaları kolaylaştırmaktadır. Daha da önemlisi, makine ve ultrason ayarları bir çalışma içinde tutarlı tutulmalıdır.

Katılımcı özellikleri: Katılımcı tolere edilebilirliği ve uyumu, IMT değerlendirmesinin fizibilitesini etkileyebilir. Deneyimlerimize göre, en zorlu kohort yedi yaşından küçük çocuklardır. Bu kohortta, görüntü elde etme genellikle denenemez, erken durdurulabilir veya analiz için yetersizdir (örneğin, aşırı hareket). Bu nedenle, önemli operatör uzmanlığına ek olarak yaşa özgü davranışları yönetmek için hem bir anlayışa hem de bir plana sahip olmak çok önemlidir. Bebekler ve küçük çocuklar için pratik önerileri bilgilendirmek için fizibilite çalışmaları azdır; Zhao ve ^ark.25 , 2 yaşındaki sağlıklı çocuklarda, okumak veya çizgi film izlemek gibi dikkat dağıtıcı unsurları kullanarak cIMT (%72) ve aIMT (%67) ölçmek için benzer başarı oranları bulmuşlardır. Mivelaz ve ^ark.26 , 1 yaşındaki bebeklerde cIMT ölçümü için iyi fizibilite (%79) ve tekrarlanabilirlik göstermiştir. Bu oranlar, Skilton ve ^ark.3 tarafından önerilen eksik veriler için %10 eşiğinin altına düşmektedir. Keyfi olmakla birlikte, bu eşik, aIMT için mevcut literatürdeki eksik veri oranları ile bilgilendirilmiş ve cIMT²⁷ için benzer değerler bildirilmiştir. Sonuç olarak, bu kohortta ve daha yaşlı olanlarda uyum ve işbirliğini artırmaya yönelik öneriler, invaziv olmayan tıbbi prosedürler uygulayan sağlık pratisyenleri için tavsiyelerden uyarlanmıştır. Bunlar Ek Tablo 1'de özetlenmiştir. Sonuçları etkileyebilecek bir diğer katılımcı özelliği de daha yüksek vücut kütlesidir. 11-34 yaş arası sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan kesitsel bir çalışmada, BMI, eksik aIMT verileri için anlamlı bir belirleyiciydi. Benzer şekilde, daha yüksek BMI, yetişkinlerde cIMT için veri eksikliği ile ilişkilidir²⁸. Bu kohortta, düşük frekanslı dönüştürücüler veya eğri bir doğrusal dizi dönüştürücü, eksik verileri azaltabilir, ancak bunun geçerliliği henüz test edilmemiştir.

Ölçüm sitesi: Ölçülen gemiye özgü bazı zorluklar vardır. İlk olarak, ölüm sonrası çalışmalar, abdominal aortun distal uzak duvarının aterom oluşumu için en büyük yatkınlığa sahip olduğunu gösterse de, bu bölgeyi ölçmek her zaman mümkün değildir. Skilton ve ^ark.3, interstisyel gazın varlığının sadece proksimal abdominal aortun görüntülendiği anlamına gelebileceğini belirtmektedir. Gazın yerini almak için potansiyel çözümler Ek Tablo 1'de tartışılmaktadır. Bu yaygın sorun nedeniyle, çapraz çalışma karşılaştırmalarını daha iyi hale getirmek için ölçüm yerini önceden belirtmenizi ve protokoldeki herhangi bir sapmayı yayınlarda bildirmenizi öneririz. cIMT'yi ölçerken, yaygın bir sorun açı sayısıdır. Mevcut konsensüsler ^18,19,20,29, hem katılımcı hem de sınav görevlisi için külfetli olabilen çoklu sonasyon açılarından IMT'nin ortalamasının alınmasını önermektedir. Bununla birlikte, çoklu açılar, özellikle ortalama maksimum IMT³⁰ için boylamsal çalışmalarda daha iyi tekrarlanabilirliği kolaylaştırır. cIMT'yi tolere edilemez bulma olasılığı en yüksek olan çok küçük çocuklarda önermediğimizden, her tarafta en az üç ölçüm denemenizi öneririz.

Tekniklerin sınırlamaları
Her iki yöntemle de ilişkili sınırlamalar vardır. İlk olarak, her iki ölçüm de edinme ve analiz sırasında operatöre bağlıdır. Yanlılığı en aza indirmek için, öncelikle denetçi eğitimi sırasında ve daha sonra veri toplama ve analizi boyunca düzenli olarak gözlemciler arası ve gözlemci içi güvenilirlik testi yapılmasını öneririz. Bu metrikler yayınlarda raporlanmalıdır. Mümkün olduğunda, analiz kör edilmelidir ve bunu başarmak için pratik öneriler sunduk. Ayrıca, yanlılığı azalttığı, analiz verimliliğini artırdığı ve makineye bağlı olabilen manuel kumpas ölçümleriyle karşılaştırılabilir olduğu için sürekli yarı otomatik yazılımın kullanılmasını şiddetle tavsiye ederiz³¹. İkinci olarak, yaşla birlikte her iki damarın fizyolojik büyümesine bağlı olarak bir miktar intimal kalınlaşma beklenir. Bu nedenle, mutlak ölçümlerin vücut büyüklüğü için düzeltmeler istatistiksel analize dahil edilmelidir ve başka bir yerde açıklanmıştır ^3,32. İstatistiksel plan ayrıca, ölçüm veya analiz sırasında yanlılık riski altında olarak işaretlenen taramalar hariç olmak üzere, duyarlılık testini de içermelidir, örneğin, kapsamlı manuel ayarlama.

Daha da önemlisi, hem aIMT hem de cIMT için yaşa, cinsiyete ve ırka özgü normatif değerlerin yetersizliği ve patolojik kesintiler vardır. Bunu deneyen çalışmalar, dar bir yaş aralığına sahip çok az sayıda insanda bunu yapmış veya metodolojiyi yeterince bildirmemiştir²⁰. AEPC, mevcut literatür²⁰ kullanılarak anormal olarak yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış, 75^{. persentilin} üzerindeki cIMT değerlerinin sınıflandırılmasını önermiştir. Bununla birlikte, bu sınıflandırmayı tedaviyi reçete etmek için bir dahil etme kriteri olarak kullanan herhangi bir çalışmanın farkında değiliz. Normatif verilerin yokluğuna rağmen, bu ölçümler varsayılan müdahalelerin etkinliğini test etme potansiyeline sahiptir. Gerçekten de, cIMT, farmakolojik³³ ve yaşam tarzı müdahalesi³⁴ olan çocuklarda denemeler için birincil son nokta olarak fayda göstermiştir ve aIMT, yaşam tarzı müdahale denemelerinin^35,36 alt çalışmalarında keşif sonucu olarak test edilmiştir. Gençler hakkında normatif veriler oluşturmak, gelecekteki araştırmaların odak noktası olmalıdır. Bu arada, kohort çalışmaları uygun şekilde eşleşen kontrolleri içermelidir.

Alternatif yöntemlerle karşılaştırıldığında anlamlılık
Vasküler sağlığı değerlendirmek için alternatif bir non-invaziv modalite nabız dalga hızıdır (PWV). Bu test, damarın elastik ve fonksiyonel özelliklerini, yani CVD^37,38'in aracı bir biyobelirteci olan arteriyel sertliği değerlendirir. Ergenlik öncesi çocuklarda arteriyel sertlikteki patolojik değişiklikleri tespit etmek için PWV'nin faydası belirsizliğini korumaktadır. Meta-analizlerinde, Varley ve ^ark.39, 0-18 yaş arası sağlıklı deneklerde erken yaşam maruziyetlerinin arteriyel sertlik üzerindeki etkisini destekleyen sınırlı kanıt bulmuşlardır. Maternal diyabete maruz kalanlarda PWV'nin kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek olduğu çocuk ve ergenler üzerinde yapılan tek bir çalışma belirlediler (42 katılımcı, ortalama fark 0.17 m/s [%95 CI: 0.14-0.20], p < 0.001)³⁹. Bu, arteriyel kompliyansın çocuklukta en yüksek olduğunu ve arteriyel sertlikte yaşa bağlı değişikliklerin ergenliğe kadar ortaya çıkmadığını gösteren literatürle tutarlı görünmektedir^40,41,42. 2 ila 20 yaşları arasındaki sağlıklı katılımcılardan oluşan kohortumuzda da benzer sonuçlar bulduk, bu sayede⁴³ yaşından yaklaşık on yıl sonra cfPWV'de yaşa bağlı bir artış oldu. Bu nedenle, on yaşından küçük çocuklarda risk altındaki gruplar dışında PWV kullanımına karşı uyarıda bulunuyoruz.

Hastalığın Gelişimsel Kökenleri araştırmalarında yöntemin önemi ve potansiyel uygulamaları
Yaşamın ilk 1.000 gününde damar sistemindeki adaptif değişiklikler, bireyleri daha sonraki yaşamda CVD¹ riskinin artmasına yatkın hale getirebilir. CVD uç noktalarının çocuklarda ve ergenlerde ortaya çıkma olasılığı düşük olduğundan, bu kritik dönemde ve sonrasında erken arteriyel değişiklikleri ölçmek için yaşa uygun bir modalitenin uygulanması aşağıdakileri başarmamızı sağlar: (1) potansiyel önleme stratejilerini bilgilendirebilecek risk faktörlerini geriye dönük olarak tanımlayın ve karakterize edin; (2) özellikle yaşamın ilk 1.000 günü boyunca önleme stratejilerinin etkinliğini değerlendirmek; (3) Hedeflenen müdahaleden fayda sağlayabilecek daha sonraki yaşam CVD için yüksek risk altında olanları belirleyin.

Diğer modalitelerle karşılaştırıldığında, IMT, genç popülasyonlarda arteriyel vaskülatürdeki erken yapısal değişiklikleri tanımlamak için uygun maliyetli, erişilebilir ve kabul edilebilir bir seçenek olmaya devam etmektedir. Çocuklarda yaygın karotis ve abdominal aort IMT'nin çok az kafa kafaya karşılaştırması vardır ve bu popülasyonda cIMT ölçümünün çeşitli teknik zorlukları vardır. Buna karşılık, aIMT bu yaş aralığında daha iyi tolere edilir ve subklinik aterosklerozun değerlendirilmesinde cIMT kadar iyi performans gösterir. Bu nedenle, bebeklerde ve küçük çocuklarda aIMT'yi öneriyoruz ve ergenliğin ortalarına kadar erken arteriyel değişiklikleri değerlendirmek için cIMT kullanımına karşı uyarıda bulunuyoruz. Özellikle çocuklarda ve ergenlerde IMT değerlendirmesinde standardizasyon ve homojenlik eksikliği, her iki bölge için de tekniğin çok önemli bir sınırlaması olarak tanımlanmıştır ve bu protokolün bu sınırlamayı ele almasını, veri toplamayı ve tekrarlanabilirliği geliştirmesini, çalışmalar arasında anlamlı karşılaştırmaları kolaylaştırmasını ve IMT ölçümünün klinik geçerliliğini iyileştirmesini umuyoruz.

Yazarların ifşa edecek hiçbir şeyi yok.

Yazarlar, çalışmalarımızda yer alan tüm katılımcılara teşekkür eder.