גורמים קליניים המשפיעים על מינון הקרינה של תאי חיסון במחזור במהלך הקרנות לסרטן ריאה של תאים קטנים

כאן, אנו מציגים פרוטוקול להערכת ההשפעות של טיפול בקרינה על לימפוציטים של מערכת החיסון בסרטן ריאות של תאים קטנים.

סרטן ריאות של תאים קטנים (SCLC) זכה לתשומת לב משמעותית בשל הממאירות הגבוהה שלו, הנטייה לגרורות מרוחקות והפרוגנוזה הגרועה. רדיותרפיה נותרה אבן הפינה של הטיפול בסרטן ריאות של תאים קטנים בשלב מוגבל (LS-SCLC). עם זאת, התוצאות עם רדיותרפיה לבד או בשילוב עם כימותרפיה נשארות תת-אופטימליות. רדיותרפיה יכולה לגרום ללימפופניה על ידי הקרנה ישירה של איברים המטופויאטיים או הרס לימפוציטים בוגרים במחזור הדם, מה שמוביל לדיכוי חיסוני וכתוצאה מכך להפחתת היעילות הטיפולית. מודל המינון המשוער של קרינה לתאי חיסון (EDRIC) משלב גורמים כגון המודינמיקה, רגישות לקרינה לימפוציטים ויכולת התפשטות. מחקר זה משתמש במודל EDRIC עם שיפורים לחישוב מינון הקרינה של תאי החיסון במחזור הדם. על ידי שימוש במתודולוגיית EDRIC, המחקר בוחן את המתאם בין EDRIC לגודל יעד הגידול, מינון ריאות ממוצע, מינון לב ממוצע, מאפיינים קליניים ולימפוציטופניה בדם היקפי במהלך רדיותרפיה עבור LS-SCLC, במטרה ליידע אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית למטופלים.

מחקר זה ניתח נתונים מ-64 חולי LS-SCLC שעמדו בקריטריוני ההכללה בבית החולים הכללי של האוניברסיטה הרפואית נינגשיה מינואר 2023 עד ינואר 2024, כולם קיבלו רדיותרפיה קונבנציונלית רדיקלית של בית החזה. ספירת הלימפוציטים נרשמה בנקודות הבאות: לפני הקרנות, בערך הנמוך ביותר שנצפה במהלך ההקרנות, בסוף ההקרנות וחודש לאחר ההקרנות. נתונים דוזימטריים, כולל מינונים ממוצעים של ריאות, לב וגוף, חולצו ממערכת תכנון הטיפול, וחושב ה-EDRIC במחזור באמצעות מודל זה. נותח הקשר בין ערכי EDRIC לתוצאות הטיפוליות. ב-LS-SCLC, מודל EDRIC חוזה ביעילות את הפחתת ספירת הלימפוציטים, בקורלציה עם תכנון נפח היעד (PTV; ס"מ³), שלב TNM ואחוז התכווצות נגע המטרה. לאחר ההקרנות, חלה ירידה משמעותית בספירת הלימפוציטים בדם ההיקפי, כאשר ערכי EDRIC גדולים יותר מצביעים על ירידה בולטת יותר בלימפוציטים.

סרטן ריאות נותר גורם מוביל לתחלואה ותמותה ברחבי העולם, כאשר סרטן ריאות של תאים קטנים (SCLC) מהווה 13%-17% מהמקרים ^1,2. SCLC מאופיין בדרגה גבוהה של ממאירות ונטייה לגרורות מרוחקות מוקדמות, מה שמוביל לעתים קרובות לאבחון בשלב מאוחר ולפרוגנוזה גרועה. התקדמות בטכנולוגיה הרפואית והבנה מעמיקה יותר של המאפיינים הביולוגיים של SCLC הדגישו את הערך הפוטנציאלי של רדיותרפיה בטיפול בו. עם זאת, התוצאות עם רדיותרפיה לבד או בשילוב עם כימותרפיה נשארות תת-אופטימליות. זיהוי גורמי מפתח המשפיעים על יעילות הרדיותרפיה ב-SCLC חיוני כדי לספק בסיס תיאורטי לאסטרטגיות טיפול פרטניות וחיזוי פרוגנוזה.

מערכת החיסון מציגה אינטראקציות מורכבות עם הקרנות או כימותרפיה, מה שמשפר את מיגור תאי הגידול במהלך הטיפול ^3,4. טיפול בקרינה, למשל, יכול לעודד הפעלה חיסונית באמצעות שחרור ציטוקינים או אנטיגן, ובכך לגרום לרגרסיה של הגידול בשדה הקרינה (המכונה אפקט אבסקופלי)⁵. עם זאת, רדיותרפיה עלולה גם לגרום לדיכוי חיסוני בעת טיפול בגידולים מוצקים שונים, מה שעלול לפגוע ביעילות הטיפולית. דיכוי חיסוני זה עשוי לנבוע מדיכוי מיאלוסופרסיה עקב הקרנה ישירה של איברים המטופויאטיים או הרס של לימפוציטים בוגרים במחזור הדם, וכתוצאה מכך לימפוציטים מופחתים. מחקרים הצביעו על גודל גידול ספציפי ומינוני קרינה לאיברים קריטיים כמו הלב והריאות בסרטן ריאות של תאים קטנים כמנבאים מכריעים לדיכוי חיסוני, עם השלכות פוטנציאליות על הישרדות החולה⁶.

לימפוציטים ותאי המבשר שלהם מדורגים בין סוגי התאים הרגישים ביותר לקרינה⁷. מחקר⁸ של סוזנה יובינו על מנת קרינת תאים במחזור (DCC) בחולי גליומה מוחית לאחר הקרנות גילה כי שינויים בגודל נפח היעד המתכנן (PTV) משפיעים על מינון הקרינה הממוצע של DCC. מנת הקרינה לתאי הדם במחזור עשויה לתרום באופן משמעותי למנגנון של לימפוציטופניה מושרית. בעוד שהקרנה של מח עצם או בלוטות לימפה עלולה לגרום ללימפוציטופניה, הקרנה של מבנים נטולי רקמת לימפה או מח עצם, כמו המוח, יכולה גם לעורר לימפוציטופניה. Jin et ^al.9פיתחו את המינון המשוער של קרינה לתאי חיסון (EDRIC) מודל ומידוזימטריה כדי לכמת נזק למערכת החיסון הנגרמת על ידי רדיותרפיה. מחקר זה משתמש במודל EDRIC עם שיפורים מ-Ladbury et ^al.6 כדי לחשב את מינון הקרינה של תאי החיסון במחזור הדם.

כתוצאה מכך, נעשה שימוש בשיטת EDRIC כדי לחשב את מינון הקרינה הלימפוציטי במחזור ולחקור את הקשר שלו עם יעילות הטיפול והפרוגנוזה במהלך הקרנות לסרטן ריאות של תאים קטנים¹⁰. המתאם בין ערכי EDRIC לגורמים כגון גיל, מין, ציון סטטוס ביצועים של קרנופסקי (KPS), היסטוריית עישון, גודל הגידול ושלב הגידול נותח באמצעות ריבוד. יתר על כן, המתאם בין לימפוציטופניה בדם היקפי למינון קרינת לימפוציטים במחזור הדם הושווה כדי להניח את היסודות לאסטרטגיות טיפול מותאמות אישית וחיזוי פרוגנוזה.

לאחר הקפדה על קריטריוני ההכללה וההרחקה של מחקר זה, התקבלה הסכמה מדעת לרדיותרפיה מכל מטופל והאפוטרופוס שלו. השלב הקליני נערך בהתאם למערכת השלב TNM של הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן (AJCC)^{(מהדורה} 8). ועדת האתיקה של בית החולים הכללי של האוניברסיטה הרפואית נינגשיה (KYLL-2022-0984) העניקה אישור למחקר זה.

הערה: קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: (i) סרטן ריאות של תאים קטנים בשלב מוגבל מאומת פתולוגית (TNM שלב II ו-III); (ii) טיפול רדיותרפיה ראשוני באמצעות רדיותרפיה מווסתת עוצמה קונפורמית (IMRT) או רדיותרפיה מווסתת עוצמת קשת נפחית (VMAT), עם מינון קרינה כולל שנע בין 50-60 Gy ומנה בודדת של 2 Gy; (iii) פרמטרים של דם לפני הקרנות בטווח התקין (WBC ≥ 4 x 10⁹ תאים לליטר, המוגלובין ≥ 100 גרם לליטר, PLT ≥ 100 x 10⁹ לליטר), ותפקוד תקין של איברים חיוניים כגון הלב, הכבד והכליות; (iv) זמינות של נתונים קליניים מלאים ורשומות רדיותרפיה; (5) הישרדות צפויה של יותר מ-3 חודשים; (6) נשים שאינן בהריון או מניקות. קריטריוני ההחרגה כללו: (1) חולים עם הפרעות בדם או במערכת החיסון או נזק משמעותי לאיברים; (ii) היסטוריה של טיפול ממושך בסטרואידים דרך הפה; (3) מטופלים שלא השלימו הקרנות מתוכננות; (iv) היסטוריה עדכנית של זיהום מאומת.

1. מידע קליני כללי

1. אסוף נתוני מטופלים.
   הערה: נאספו נתונים מ-64 חולים שאובחנו עם LS-SCLC, העומדים בקריטריוני ההכללה ועוברים טיפול בקרינה במחלקה לרדיותרפיה, בית החולים הכללי של האוניברסיטה הרפואית נינגשיה מינואר 2023 עד ינואר 2024. ביניהם, 48 היו גברים ו-16 נשים, בגילאי 41 עד 85 שנים. על פי מערכת ההיערכות של AJCC TNM^{(מהדורה} 8), היו 9 מקרים של שלב II ו-55 מקרים של שלב III. כל 60 החולים קיבלו כימותרפיה לפני הקרנות, כאשר 46 חולים עברו כימותרפיה יותר מפעמיים (טבלה 1). טיפול בקרינה כולל מבחינה טכנית טיפול בקרינה מווסתת עוצמה (IMRT) או טיפול בקשת מאופנן בעוצמה נפחית (VMAT).

2. הכנה לפני הטיפול

1. אבחן סרטן ריאות של תאים קטנים על ידי ברונכוסקופיה או פתולוגיה של ניקוב¹¹, כפי שמוצג באיור 1.
2. אל תכלול גרורות באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI) של המוח, הצוואר והבטן ואתר את אזור הגידול על ידי טומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוזיטרונים (PET/CT)¹², כפי שמוצג באיור 2A-C.
3. בצע בדיקת אנזימי לב, אלקטרוקרדיוגרמה, אולטרסאונד לבבי, תפקוד ריאות ותפקוד בלוטת התריס כדי להעריך את תפקוד הלב-ריאה ולשפוט שאין התוויות נגד¹⁰.
4. ליידע את המטופלים ובני משפחותיהם באופן מלא על הסיכונים והסיבוכים הקשורים לרדיותרפיה ולחתום על הסכמים הקשורים לרדיותרפיה.
   הערה: זמן התחלת הקרנות: לחולים עם גידולים גדולים, גרורות נרחבות של בלוטות לימפה אזוריות ואטלקטזיס נלווה, ניתן לתת תחילה 2 קורסים של כימותרפיה, לא יאוחר מהמחזור השלישי של הכימותרפיה.

3. רדיותרפיה

1. מיקום: שמור על המטופל שוכב, כאשר משטח הגוף מסומן בקווי מיפוי והידיים והמרפקים מונחים על המצח. לשתק את המטופל באמצעות תבנית תרמופלסטית כדי להבטיח יציבות. בצע סריקת CT משופרת כדי לספק הדמיה ברורה של הגידול וכלי הדם שמסביב, כפי שמוצג באיור 3A.
   הערה: פרמטרי סריקת CT משופרים הם כדלקמן: (1) מינון חומר ניגוד: 80 מ"ל דיאנביטול. (2) קצב הזרקה: 3 מ"ל לשנייה. (3) זמן סריקה: השלב הראשון: 30-35 שניות, השלב השני: 70-80 שניות, במידת הצורך, ניתן לעכב 3 עד 10 דקות. סריקת הדמיית ה-CT הקיפה את מפלס בסיס הגולגולת העליון, כאשר הגבול התחתון משתרע 10 ס"מ מתחת לסרעפת. פרוסות תמונה בעובי 5 מ"מ מועלות למערכת תכנון הטיפול של פינקל.
2. תיחום מטרה: תיחום מדויק של אזור הרדיותרפיה עבור SCLC על ידי מערכת פסגה במיקום תמונות CT, כפי שמוצג באיור 3B, C.
   1. נפח גידול ברוטו - ראשוני (GTVp): תיחום ה-GTV באמצעות שילוב של הגדרות חלון ריאתי ומדיאסטינלי, הקפדה על קריטריוני RTOG והתייחסות לממצאי PET-CT, CT משופר וברונכוסקופיה.
      1. אל תכלול אזורים של אטלקטזיס והפרשות נטולות ספיגת פלואורו-דאוקסיגלוקוז (FDG) מהתיחום. אין לעטוף קוצים ארוכים וחלקי מתיחה פלאורליים. כלול קוצים באורך של פחות מ-5 מ"מ באזור המטרה.
   2. GTV של בלוטת הלימפה הגרורתית (GTVnd): תוחם בלוטות לימפה גרורתיות מדיאסטינליות באמצעות CT חזה ו-PET/CT.
   3. נפח מטרה קליני (CTV): מקיף את ה-CTV GTVp עם שוליים של 0.5 ס"מ, המשלב חיתוך אנטומי ואזורי ניקוז לימפטי מעורבים במצטבר.
   4. נפח יעד תכנון (PTV): נגזר מ-CTV עם שוליים נוספים של 0.5 ס"מ וקיצוץ אנטומי.
      הערה: איברים בסיכון תיחום ואילוצים: חוט השדרה: מינון מקסימלי (Dmax) < 40 Gy. ריאה שמאלית: נפח קבלת 20 Gy (V20) < 20%. ריאה ימנית: V20 < 20%. ריאות דו-צדדיות: מינון ממוצע (Dmean) < 13 Gy. כבד: נפח מקבל 30 Gy (V30) < 30%. לב: V30 < 30%, כפי שמוצג באיור 3D-H.
3. פיתוח תכנון רדיותרפיה תחת מערכת תכנון הטיפול הממוחשבת: השתמש ב-6MV-X וברדיותרפיה מווסתת עוצמה (IMRT) כדי להעריך את מינון היעד.
   הערה: ל-PTV המכוסה על ידי קו מינון המרשם הייתה התאמה טובה, חלוקת מינון אחידה באזור היעד, ללא נקודת קור באזור היעד וללא נקודה חמה באיבר בסיכון. גבולות הרקמה הנורמליים היו בטווח הנורמלי, כפי שמוצג באיור 3I, J.
4. בצע את תוכנית הרדיותרפיה⁵: בצע רדיותרפיה באמצעות מאיץ ליניארי והשווה את בדיקת הטומוגרפיה הממוחשבת של קרן החרוט (CBCT) עם מיקום CT מיקום (פעם בשבוע), מיקום כפול, פעם ביום, 5 פעמים בשבוע, כפי שמוצג באיור 4A, B.
5. בצע סריקת CT משנית כשהמינון מגיע ל-30-40 GY כדי להעריך את ההשפעה הטיפולית. הפחיתו את אזור המטרה במידת הצורך עד שהמינון יגיע ל-50-60 GY, כפי שמוצג באיור 5A, B.
   הערה: התגובה הטיפולית נצפתה במהלך תהליך הטיפול, והטיפול הסימפטומטי ניתן בהתאם למצב.

4. שיטת הערכה ואינדקס

1. חשב את המינון הממוצע של הריאות, מינון הלב הממוצע ונתוני נפח המינון הכולל לפי שיטת EDRIC עם הנוסחה הבאה:
   EDRIC = 0.12 × MLD + 0.08 × MHD + × MBD
   כאשר, B1% = 0.12, B2% = 0.08, B3% = 0.45 ו-B4% = 0.35 מייצגים את האחוז של ארבעת האיברים העיקריים המכילים דם (ריאות, לב, כלי דם גדולים, כלי דם קטנים/נימים) בנפח הדם הכולל בגוף; MLD, MHD ו-MBD הם מינון הריאות הממוצע, מינון הלב הממוצע ומינון הגוף הממוצע, כאשר MBD מתייחס למינון הקרינה ליחידת נפח בגוף. במחקר זה, MBD הוא המינון הממוצע בגוף מרמת הסחוס של בלוטת התריס ועד לשוליים העליונים של חוליית בית החזה השישית, אותו ניתן להשיג סטטיסטית באמצעות מערכת תכנון הטיפול.
2. שימו לב לשינויים בנגעי CT חזה ובבלוטות הלימפה המדיאסטינליות בחולים לפני וחודש לאחר הקרנות. להעריך את יעילות הטיפול על פי קריטריונים להערכת תגובה בגידולים מוצקים (RECIST), ולנתח את הקשר בין ערך EDRIC ליעילות הטיפול.
3. ספור את הערך הנמוך ביותר של לימפוציטים בדם היקפי לפני ובמהלך הקרנות ונתח את המתאם שלו עם מינון קרינת לימפוציטים במחזור הדם וההשפעה הטיפולית.

5. שיטות סטטיסטיות

1. בצע ניתוחים סטטיסטיים באמצעות מבחן T מדגם בלתי תלוי או מבחן Chi-square כדי להעריך את ההבדלים בין קבוצות משתנים רציפים וקטגוריים.
2. השתמש במקדם המתאם של ספירמן כדי להעריך מתאמים משתנים.
   הערה: כל הניתוחים הסטטיסטיים נערכו באמצעות SPSS, ו-P < 0.05 נחשב למובהק סטטיסטית.

תוצאה קלינית
שינויי הזמן הניתוחי בנגעי CT חזה ובלוטות לימפה מדיאסטינליות נצפו בכל החולים לפני וחודש לאחר ההקרנות, כאשר היעילות הטיפולית הוערכה באמצעות קריטריונים של RECIST. מבין 64 החולים עם סרטן ריאות של תאים קטנים בשלב מוגבל, 4 מקרים הראו תגובה מלאה, בעוד ש-57 מקרי...

מערכת החיסון ממלאת תפקיד מרכזי בבקרת הגידול במהלך הקרנות, אך רעילות חיסונית הנגרמת על ידי קרינה, כגון לימפוציטופניה, קשורה לתוצאות הישרדות שליליות^13,14. SCLC מאופיין בממאירות גבוהה שלו, המאובחנת לעתים קרובות בשלבים מתקדמים עם פרוגנוזה עגומה....

למחברים אין מה לחשוף.

עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט המחקר ברמת האוניברסיטה של האוניברסיטה הרפואית נינגשיה (XM2022017).