影响小细胞肺癌放疗过程中循环免疫细胞辐射剂量的临床因素

在这里，我们提出了一种方案来评估放射治疗对小细胞肺癌免疫系统淋巴细胞的影响。

小细胞肺癌 （SCLC） 因其高恶性、远处转移倾向和不良预后而受到广泛关注。放疗仍然是局限期小细胞肺癌 （LS-SCLC） 治疗的基石。然而，单独放疗或联合化疗的结局仍然不理想。放疗可通过直接照射造血器官或破坏成熟的循环淋巴细胞来诱导淋巴细胞减少，导致免疫抑制，从而降低治疗效果。免疫细胞辐射估计剂量 （EDRIC） 模型整合了血流动力学、淋巴细胞放射敏感性和增殖能力等因素。本研究采用增强的 EDRIC 模型来计算循环免疫细胞辐射剂量。通过利用 EDRIC 方法，该研究探讨了 EDRIC 与 LS-SCLC 放疗期间肿瘤靶区大小、平均肺剂量、平均心脏剂量、临床特征和外周血淋巴细胞减少症之间的相关性，旨在为个性化患者治疗策略提供信息。

本研究分析了 2023 年 1 月至 2024 年 1 月在宁夏医科大学总医院接受根治性胸部常规分割放疗的 64 例符合纳入标准的 LS-SCLC 患者的数据，这些患者均接受了根治性胸部常规分割放疗。在以下时间点记录淋巴细胞计数： 放疗前、放疗期间的最低观察值、放疗结束时和放疗后 1 个月。从治疗计划系统中提取剂量学数据，包括平均肺、心脏和身体剂量，并使用该模型计算循环 EDRIC。分析 EDRIC 值与治疗结果之间的关系。在 LS-SCLC 中，EDRIC 模型可有效预测淋巴细胞计数减少，与计划靶体积 （PTV;cm³）、TNM 分期和靶病灶缩小百分比相关。放疗后，外周血淋巴细胞计数显着降低，EDRIC 值越高表明淋巴细胞减少越明显。

肺癌仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，其中小细胞肺癌 （SCLC） 占病例的 13%-17% ^1,2。SCLC 的特点是高度恶性肿瘤和早期远处转移的倾向，通常导致晚期诊断和不良预后。医疗技术的进步和对 SCLC 生物学特性的更深入理解凸显了放疗在其治疗中的潜在价值。尽管如此，单独放疗或联合化疗的结局仍然不理想。确定影响 SCLC 放疗疗效的关键因素对于为个体化治疗策略和预后预测提供理论基础至关重要。

免疫系统与放疗或化疗表现出错综复杂的相互作用，在治疗期间增强肿瘤细胞根除 ^3,4。例如，放射疗法可以通过细胞因子或抗原释放来促进免疫激活，从而诱导放射野内的肿瘤消退（称为远隔效应）⁵。然而，在治疗各种实体瘤时，放疗也可能诱发免疫抑制，从而可能影响治疗效果。这种免疫抑制可能源于造血器官的直接照射或成熟循环淋巴细胞的破坏导致的骨髓抑制，导致淋巴细胞减少。研究已确定小细胞肺癌中特定肿瘤大小和关键器官（如心脏和肺）的辐射剂量是免疫抑制的关键预测因子，对患者生存有潜在影响⁶。

淋巴细胞及其前体细胞是辐射最敏感的细胞类型⁷。Susannah Yovino 对脑胶质瘤患者放疗后循环细胞辐射剂量 （DCC） 的⁸ 调查显示，计划靶区体积 （PTV） 大小的变化会影响平均 DCC 辐射剂量。对循环血细胞的辐射剂量可能显着促进诱导淋巴细胞减少症的机制。虽然照射骨髓或淋巴结可诱发淋巴细胞减少症，但照射缺乏淋巴组织或骨髓的结构（如脑）也可引发淋巴细胞减少症。Jin 等人 ⁹开发了免疫细胞辐射估计剂量 （EDRIC） 模型和剂量测定，以量化放疗诱导的免疫系统损伤。本研究采用 EDRIC 模型和 Ladbury 等人 ⁶ 的增强功能来计算循环免疫细胞辐射剂量。

因此，使用 EDRIC 方法计算循环淋巴细胞辐射剂量，并研究其与小细胞肺癌放疗期间治疗效果和预后的关系¹⁰。通过分层分析 EDRIC 值与年龄、性别、Karnofsky 体能状态 （KPS） 评分、吸烟史、肿瘤大小和肿瘤分期等因素之间的相关性。此外，比较外周血淋巴细胞减少症与循环淋巴细胞辐射剂量之间的相关性，为个体化治疗策略和预后预测奠定基础。

在严格遵守本研究的纳入和排除标准后，获得了每位患者及其监护人对放疗的知情同意。根据美国癌症联合委员会 （AJCC） TNM 分期系统 （^{第 8 版} ） 进行临床分期。宁夏医科大学总医院伦理委员会 （KYLL-2022-0984） 批准了本研究。

注：纳入标准如下：（i） 经病理证实的局限期小细胞肺癌（TNM II 期和 III 期）;（ii） 使用适形调强放疗 （IMRT） 或容弧调强放疗 （VMAT） 进行初始放疗，总辐射剂量为 50-60 Gy，单剂量为 2 Gy;（iii） 放疗前血液参数在正常范围内（WBC ≥ 4 x 10⁹ 个细胞/L，Hb ≥ 100 g/L，PLT ≥ 100 x 10⁹/L），以及心脏、肝脏和肾脏等重要器官的正常功能;（iv） 完整的临床数据和放射治疗记录的可用性;（v） 预期生存期超过 3 个月;（vi） 非孕妇或哺乳期妇女。排除标准包括： （i） 患有血液或免疫系统疾病或严重器官损伤的患者;（ii） 长期口服类固醇治疗史;（iii） 未完成计划放疗的患者;（iv） 近期确诊感染史。

1. 一般临床信息

1. 收集患者数据。
   注：收集了 2023 年 1 月至 2024 年 1 月在宁夏医科大学总医院放疗科接受放射治疗的 64 名诊断为 LS-SCLC、符合纳入标准并接受放射治疗的患者的数据。其中，男性 48 人，女性 16 人，年龄在 41 至 85 岁之间。根据 AJCC TNM 分期系统（^第 8 版），有 9 例 II 期和 55 例 III 期。所有 60 例患者在放疗前均接受化疗，其中 46 例患者接受化疗超过 2 次（表 1）。放射治疗在技术上包括调强放射治疗 （IMRT） 或体积调强弧形疗法 （VMAT）。

2. 处理前准备

1. 通过支气管镜检查或穿刺病理学¹¹ 诊断小细胞肺癌， 如图 1 所示。
2. 使用大脑、颈部和腹部的磁共振成像 （MRI） 排除转移，并通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 （PET/CT） ¹² 定位肿瘤区域，如图 2A-C 所示。
3. 进行心肌酶检查、心电图、心脏超声检查、肺功能和甲状腺功能，以评估心肺功能并判断无禁忌症¹⁰。
4. 充分告知患者及其家属与放疗相关的风险和并发症，并签署与放疗相关的同意书。
   注意：放疗开始时间：对于肿瘤较大、区域淋巴结广泛转移并伴有肺不张的患者，可以先给予 2 个疗程的化疗，不迟于第三个化疗周期。

3. 放射治疗

1. 体位：保持患者仰卧，体表用映射线标记，手和肘部放在前额上。使用热塑性模具固定患者以确保稳定性。进行增强的 CT 扫描，以提供肿瘤和周围血管的清晰可视化，如图 3A 所示。
   注意：增强的 CT 扫描参数如下：（1） 造影剂剂量：80 mL Dianbitol。（2） 注射速度：3 mL/s。（3） 扫描时间：第一阶段：30-35 s，第二阶段：70-80 s，如有必要，可延迟 3 至 10 min。CT 模拟扫描包括上颅底水平，下边界延伸到隔膜下方 10 cm。将 5 mm 厚的图像切片上传到 Pinnacle 治疗计划系统。
2. 靶区勾画：在定位 CT 图像时，通过峰阵系统准确划定 SCLC 的放疗区域，如图 3B、C 所示。
   1. 肉眼肿瘤体积 - 原发性 （GTVp）：使用肺和纵隔窗口设置的组合来描述 GTV，遵守 RTOG 标准并参考 PET-CT、增强 CT 和支气管镜检查结果。
      1. 从描绘中排除没有氟脱氧葡萄糖 （FDG） 摄取的肺不张和渗出物区域。不要包裹长毛刺和胸膜牵引部分。在目标区域包括长度小于 5 mm 的毛刺。
   2. 转移性淋巴结的 GTV （GTVnd）：使用胸部 CT 和 PET/CT 描绘纵隔转移性淋巴结。
   3. 临床靶区体积 （CTV）：包括 CTV GTVp，边缘为 0.5 cm，包括解剖修剪和累积参与的淋巴引流区域。
   4. 规划目标体积 （PTV）：源自 CTV，具有额外的 0.5 cm 边缘和解剖学修剪。
      注意：有风险的器官描述和限制： 脊髓：最大剂量 （Dmax） < 40 Gy。左肺：接收容量 20 Gy （V20） < 20%。右肺：V20 < 20%。双侧肺：平均剂量 （Dmean） < 13 Gy。肝脏：接收量 30 Gy （V30） < 30%。心脏：V30 < 30%，如图 3D-H 所示。
3. 在计算机化治疗计划系统下制定放疗计划：使用 6MV-X 和调强放疗 （IMRT） 来评估目标剂量。
   注：处方剂量线覆盖的 PTV 具有良好的顺应性，在目标区域剂量分布均匀，目标区域无冷点，在有风险的器官中无热点。正常组织限值在正常范围内，如图 3I、J 所示。
4. 执行放疗计划⁵：使用直线加速器进行放疗，并将锥形束计算机断层扫描 （CBCT） 测试与定位 CT 位置（每周一次）、双重放置、每天一次、每周 5 次进行比较，如图 4A、B 所示。
5. 进行剂量达到 30-40 GY 的二次 CT 扫描，以评估治疗效果。如有必要，减少目标区域，直到剂量达到 50-60 GY，如图 5A、B 所示。
   注：治疗过程中观察到治疗反应，根据情况给予对症治疗。

4. 评价方法及指标

1. 根据 EDRIC 方法使用以下公式计算平均肺剂量、平均心脏剂量和总剂量体积数据：
   EDRIC = 0.12 × MLD + 0.08 × MHD + × MBD
   其中，B1% = 0.12，B2% = 0.08，B3% = 0.45 和 B4% = 0.35 代表四个主要含血器官（肺、心脏、大血管、小血管/毛细血管）在体内总血容量中的百分比;MLD、MHD 和 MBD 是平均肺剂量、平均心脏剂量和平均体剂量，其中 MBD 是指身体每单位体积的辐射剂量。在本研究中，MBD 是从甲状软骨水平到第六胸椎上缘的平均体剂量，可以通过治疗计划系统统计获得。
2. 观察放疗前和放疗后 1 个月患者胸部 CT 病灶和纵隔淋巴结的变化。根据实体瘤疗效评价标准 （RECIST） 评价治疗效果，分析 EDRIC 值与治疗效果的关系。
3. 计数放疗前和放疗期间外周血淋巴细胞的最低值，并分析其与循环淋巴细胞放疗剂量和治疗效果的相关性。

5. 统计方法

1. 使用独立样本 T 检验或卡方检验执行统计分析，以评估连续变量组和分类变量组之间的差异。
2. 利用 Spearman 相关系数来评估变量相关性。
   注：所有统计分析均使用 SPSS 进行，P < 0.05 被认为具有统计学意义。

临床结局
观察所有患者放疗前和放疗后 1 个月的胸部 CT 病灶和纵隔淋巴结的手术时间变化，并使用 RECIST 标准评价治疗效果。64 例局限期小细胞肺癌患者中，4 例表现为完全缓解，57 例表现为部分缓解，3 例患者病情稳定。

EDRIC 与各种临床特征的相关性分析显示，EDRIC 值与 PTV （cm³） 、TNM 分期和靶病灶缩小百分比之间存在显着...

免疫系统在放疗期间的肿瘤控制中起着关键作用，但辐射诱导的免疫毒性（如淋巴细胞减少症）与不良生存结果有关[^13,14]。SCLC 的特点是高度恶性，通常在晚期诊断，预后不佳。放射治疗是 LS-SCLC 的基础治疗。然而，它对免疫系统的影响是复杂的。单独放疗或与化疗联合治疗的疗效仍然不理想。免疫系统的辐射剂量增加可能会?...

作者没有什么可披露的。

这项工作得到了宁夏医科大学 （XM2022017） 大学级研究项目的支持。