34.5 : Inhibition of CDK Activity

Hücre döngüsünün düzenli ilerlemesi, siklin ortağına bağlanarak Cdk proteininin aktivasyonuna bağlıdır. Bununla birlikte, anormal değişiklikler geçirirken hücre döngüsü kısıtlanmalıdır. Çoğu kanser, düzensiz hücre döngüsü ile ilişkilidir ve Cdk'ler hücre döngüsünün merkezi bir bileşeni olduğundan, Cdk inhibitörleri antikanser ajanlar geliştirmek için kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Örneğin, siklin D, aktif bir kompleks oluşturmak için Cdk 4/6 gibi birkaç Cdks ile birleşir. Siklin D-Cdk4/6 kompleksi daha sonra hücre döngüsünün G1'den S'ye faz geçişini teşvik etmek için tümör baskılayıcı retinoblastom proteinini (Rb) fosforile eder ve inaktive eder. Normal hücrelerde, Rb proteini Cdk aktivitesinin düzenlenmesi yoluyla yeniden aktive edilir, böylece anormal hücre döngüsü geçişleri önlenir.

Cdk aktivitesinin düzenlendiği bilinen en az üç mekanizma vardır - siklin bozunması, inhibitör fosforilasyon veya inhibitör proteinlerin bağlanması. Bu mekanizmaları engelleyen mutasyonlar Cdk aracılı tümörigeneze yol açar.

Cdk 4/6 tümör oluşumunda önemli bir rol oynadığından, klinik kullanım için çeşitli Cdk inhibitörleri geliştirilmiştir. En yenileri Cdk4 ve Cdk6 için seçicidir. Klinik olarak onaylanmış en az üç Cdk 4/6 inhibitörü vardır: abemaciclib, ribociclib ve palbociclib. Bu inhibitörler, Cdk 4 ve 6'nın ATP cebine bağlanarak Siklin D-Cdk4 / 6 komplekslerini inaktive eder, bu da Rb protein aktivasyonuna ve ardından hücre döngüsü durmasına yol açar. Bazı durumlarda, inhibitör aracılı hücre döngüsü durması, tümör hücrelerinde apoptozda bir artışa neden olur.

Hücre döngüsünün inhibisyonu ve ardından programlanmış hücre ölümü, Cdk4/6 inhibitörlerinin en yaygın mekanizmalarıdır. Bununla birlikte, meme kanseri fare modellerinde yakın zamanda yapılan bir çalışma, Cdk4/6 inhibisyonunun da ciddi immünojenik etkilere yol açabileceğini göstermiştir. Çalışma sırasında, Cdk inhibitörü, tümör hücrelerinin antijen sunma yeteneğini arttırdı, böylece sitotoksik T hücrelerinin tümör hücrelerini tanımasına ve yok etmesine izin verdi.