Dr. Antoniades was supported by the National Institute of Health Research (NIHR) and by the Dementias and Neurodegenerative Diseases Research Network (DENDRON) and by the Wellcome Trust. Dr FitzGerald was supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Biomedical Research Centre.

O comitê de ética local aprovou este estudo e informado consentimento foi obtido dos participantes, conforme detalhado abaixo na seção 1. Consentimento 1. Participante <ol><li> Proporcionar aos participantes uma folha informativa que explica em detalhe o que a sessão de testes irá incluir. </li><li> Depois que os participantes têm a oportunidade de ler e discutir quaisquer questões, preocupações ou outros assuntos relacionados à sua participação no estudo, percorrer o formulário de consentimento com eles, explicando cada ponto no formulário de consentimento e dando-lhes a oportunidade de fazer todas as perguntas eles poderiam ter. Peça ao participante para preencher o formulário. </li></ol> 2. Configurando o Saccadometer <ol><li> Colocar o dispositivo sobre a cabeça do paciente, garantido por uma cinta elástica ajustável e que descansa sobre a ponte do nariz. Porque os estímulos mover exatamente com a cabeça, sem cabeça-contenção é necessária e o dispositivo é confortável de wear. </li><li> Peça ao paciente para se sentar em 1,5 m de uma tela fosca plana. </li><li> Certifique-se de que a iluminação ambiente é fraca para que os estímulos (manchas de luz vermelha) são claramente vistos. </li></ol> 3. gravação de uma sessão sacádica Nota: Como um exemplo de um protocolo padrão que testa ambos prosaccades e antisaccades 8 é descrito aqui. Este protocolo consiste em cinco blocos: 60 prosaccades, 40 antisaccades x 3 e 60 prosaccades com um intervalo de 1 min entre os blocos. A sessão dura cerca de 40 min. <ol><li> Configure o saccadometer de modo que para cada ensaio o alvo de fixação central é exibida para um frente-período aleatório de 1,0-2,0 segundos, após o que se extingue e um dos alvos periféricos aparecer, aleatoriamente para a direita ou para a esquerda 9. Nota: Os três alvos são pontos de luz vermelha projetadas na tela na frente do participante (ver 2.2) por lasers de baixa potência construídas no saccadometer. A aut saccadometermuda omatically os lasers e desligam para display / extinguir as metas na sequência necessário. </li><li> Instruir o participante que o teste consiste em cinco blocos com um intervalo de um minuto entre blocos. </li><li> Antes do primeiro bloco instruir o participante a mover os olhos tão rapidamente e com precisão quanto possível para seguir o ponto vermelho que salta do centro para um lado ou para o outro e instruí-los a fazer isso 60 vezes. </li><li> Defina o saccadometer para gerar uma sequência de 60 ensaios. Pressione o botão no saccadometer para iniciar o primeiro bloco de tentativas (prosaccades). </li><li> Após a conclusão do primeiro bloco, deixar um intervalo de um minuto antes de o segundo bloco. Redefinir o saccadometer para gerar uma sequência de 40 ensaios, e para o fim de um gap minuto, instruir o participante para o próximo bloco de mover os olhos o mais rápido possível na direção oposta ao ponto vermelho, e explicar que eles vão ser obrigado a fazer isso 40 vezes. Comece o secbloco ond de tentativas (antisaccades). </li><li> Depois de se completar o segundo bloco, deixar mais 1 min lacuna, repetir a instrução no passo 3.5 e iniciar o terceiro bloco de tentativas (antisaccades). </li><li> Depois de se completar o terceiro bloco, deixar mais 1 min lacuna, repetir a instrução no passo 3.5 e iniciar o quarto bloco de tentativas (antisaccades). </li><li> Após a conclusão do quarto bloco, deixe mais 1 min lacuna, e explicar que, para o bloco final de testes de pedir aos participantes para mover os olhos tão rapidamente e com precisão quanto possível para seguir o ponto vermelho que salta do centro para um lado ou do outra, exatamente como eles fizeram no primeiro bloco. </li><li> Redefinir o saccadometer para gerar uma sequência de 60 ensaios, e iniciar o bloco final dos ensaios (prosaccades). </li></ol><img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig2.jpg" /> Figura 2. Tarefas movimento do olho. Illustrati esquemáticosem que mostra dois exemplos de tarefas sacádicos. A mancha azul sólida representa o alvo e o círculo azul pontilhada representa a área de fixação. ESQUERDA mostra uma tarefa prosaccadic onde o sujeito é solicitado a olhar para o alvo. DIREITO mostra um antisaccade onde o sujeito é convidado a olhar para longe do estímulo visual . Isto requer a inibição da resposta prosaccade mais natural e geração de uma sacada na direção oposta. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/53640/53640fig2large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> 4. Configurações profunda cerebral Estimulador Nota: Para os participantes com estimuladores profundas do cérebro realizar os ensaios até agora com o sistema estimulador de execução como normal, ou seja, um conjunto de dados &#39;no estímulo&#39; foi obtido. Teste agora precisa ser repetido com o sistema estimulador desligado (para os participantes controle saudáveis, sem sistemas de DBS esta secção não se aplicam). <ol><li> Mudar o sistema DBS off. Faça isso por um corpo clínico treinado. Permitir 30 minutos antes do teste. </li><li> Repetir o teste sacádica (passos 3,2-3,9) para se obter um &quot;fora estimulação &#39;conjunto de dados completo. </li><li> Mudar o sistema DBS novamente (novamente este deve ser feito por pessoal clínico devidamente treinados). </li></ol> Análise 5. Os dados Nota: Para os participantes com estimuladores profundas do cérebro realizar os ensaios até agora com o sistema estimulador de execução como normal, ou seja, um conjunto de dados &#39;no estímulo&#39; foi obtido. Teste agora precisa ser repetido com o sistema estimulador desligado (para os participantes controle saudáveis, sem sistemas de DBS nesta secção não se aplicam). <ol><li> Faça o download dos dados brutos do saccadometer a um computador para análise. </li><li> Usar o programa de software do saccadometer excluir saccades distorted pela pisca e movimentos de cabeça, e para calcular variáveis, incluindo latências sacádicos, velocidades de pico, e amplitudes. Nota: Os registros contaminados por movimentos da cabeça excessivas ou pisca são removidos automaticamente pelo software. <ol><li> Remover sácades com latência de menos de 80 ms ou superior a 1.000 ms. Nota: latência sacádica é calculado automaticamente, usando um algoritmo de detecção de saccade com base na velocidade e aceleração. O aparecimento de uma sacada é identificado como o ponto em que a velocidade do olho exceda um limiar de 5 graus / seg. </li></ol></li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

O fator mais crítico na obtenção de dados sacádica boa qualidade é garantir que as instruções dadas para o participante são claras e precisas. Por exemplo, se as instruções para a tarefa antisaccadic não são completamente claras, o participante é susceptível de executar prosaccades vez. As gravações também podem ser estragado se o participante não pode ver claramente os estímulos ou a saccadometer não pode medir com precisão a posição dos olhos. Assim, se os dados parecem ser de baixa qualidade o experimentador deve verificar que a luz ambiente não é muito brilhante e que a saccadometer está sentado corretamente na ponte do nariz. A estimulação cerebral profunda permite a modificação direta da atividade neural em um vários locais nos gânglios basais. Juntamente com o equipamento que pode com precisão e quantificar objectivamente movimentos oculares, DBS pode ser usado para investigar o funcionamento normal e anormal destas áreas do cérebro. experimentosusando saccadometry em conjunto com DBS deve muitas vezes lidar com mais do que um desconhecido simultaneamente. Os cérebros em estudo estão doentes numa extensão variável e não sabemos ao certo o mecanismo pelo qual DBS está a atingir os seus efeitos, com hipóteses, incluindo a ativação de neurônios na área alvo, despolarização bloqueio dos neurônios, a estimulação dos aferentes e / ou axônios eferentes e efeitos mais complexas sobre a atividade da rede. Indivíduos com doenças neurodegenerativas são muitas vezes a medicação e isso vai ser quase universal para pacientes com pacientes com DP que têm sistemas de DBS. Sacadas são afetados por medicamentos antiparkinsonianos, e a fim de fazer uma avaliação válida dos efeitos do DBS sobre parâmetros sacádicos, estado medicação deve ser semelhante ao testar com o DBS ligado e DBS off. Isto quer dizer que tendo o assunto fora toda a medicação para a duração do teste (incluindo um intervalo de segurança de antemão), ou então a realização on-DBS e otestes FF-DBS dentro de um relativamente curto período de tempo. Tem sido demonstrado que a completa desgasta fora dos efeitos de DBS em sácades leva várias horas, mas que a maioria da alteração ocorre dentro de 30 min a 10. O curso de tempo sugere vários mecanismos com diferentes intervalos de tempo, de muito rápido (efeitos elétricos) para (por exemplo, a síntese de proteínas,) muito mais prolongada. Os 30 min sugerido no protocolo irá, por conseguinte, capturar a maior parte da alteração induzida DBS, e é muito mais curto do que o intervalo de dosagem típico de várias horas. Ele não dá um tempo adequado para os mecanismos mais lentos para liquidar até ao estado estacionário e repetidos em intervalos mais longos pode ser útil em fornecendo informações sobre esses mecanismos. Com lacunas mais longos não se poderia supor que os níveis de medicação durante o teste e fora DBS foram aproximadamente semelhante, assim, intervalos mais longos tendem a ser mais fáceis de interpretar ao testar a medicação. A maior parte da literatura sobre a EFfects de DBS sobre os movimentos dos olhos centrou-se na estimulação de alta frequência do núcleo subtalâmico na DP. latência Prosaccadic é prolongada em PD e está bem estabelecido que a STN DBS pode reduzir substancialmente aos valores normais (exatamente como permanece aberta para debate). No entanto, quando saccadometry é realizada no período pós-operatório imediato, dentro de horas a dias de inserção chumbo e antes de estimulação elétrica é ligado, verifica-se que as latências são, na verdade aumentaram 11. inserção dos eletrodos provoca edema e isso vai levar a ablação funcional temporária do cérebro imediatamente em torno do eletrodo; Isso resolve dentro de algumas semanas e os parâmetros sacádicos retornar à linha de base (estimuladores comumente não são ativados até algumas semanas de pós-operatório para permitir que este tempo para resolver). A oposição de os efeitos de inserção de eléctrodo de estimulação e é de interesse considerável, porque ilustra que uma das teorias anteriormente apresentadas para explicar comoDBS é de trabalho, por meio do bloqueio da estrutura estimulada (ou seja, a ablação funcional), não pode explicar de forma abrangente seu mecanismo de acção. Outros estudos encontraram efeitos semelhantes 12-14. É possível construir experimentos combinando DBS e saccadometry para investigar a fisiologia normal. Grande cuidado deve ser tomado com desenho experimental e interpretação dos resultados, porque o sujeito experimental tem, necessariamente, alguma condição neurológica. Uma abordagem é comparar os resultados dos testes sacádicos com DBS e desligando os resultados de participantes controle saudáveis ​​sem DBS. Se os resultados em indivíduos DBS com seus estimuladores desligado assemelham aos controles, então é razoável para proceder com base que muda nos movimentos dos olhos vistos em resposta a DBS são provavelmente similares às que seria visto se a experiência poderia ser feito em participantes sem doença. Por exemplo, o desempenho de uma forma prótarefa saccade que foi criado para que o estímulo visual é mais provável que aparecem em um lado do que o outro, é semelhante para os participantes saudáveis ​​e pacientes com DP com sistemas STN DBS no lugar, mas desligado. Latências encurtar para sacadas na direção em que o alvo é mais provável que apareça, e alongar na direção menos provável. Quando os sistemas são ativados, o prolongamento da latência na direção menos provável desaparece, e a interpretação foi que a STN está realizando uma função de normalização probabilidade de 15. Os pacientes incluídos no estudo tinham PD, mas que não era diretamente relevante para o resultado. Claro que isto é um pressuposto significativo e é possível que a doença modula a resposta a DBS embora não afectou o desempenho da linha de base. Além disso, a semelhança dos dados de controlo de fora de DBS e pode ser o resultado de mecanismos compensatórios em vez de uma ausência de efeito da patologia nos parâmetros a ser medido. Os resultados devem ser interpreted com isso em mente. Uma vez que as técnicas básicas descritas no protocolo foram domina a abordagem pode ser estendido para paradigmas mais complexas. Muitas tarefas sacádicos diferentes foram desenvolvidos de que a tarefa de probabilidade com base descrito no parágrafo anterior é apenas um. Outros exemplos incluem sacadas memória guiada 16 (olhando para o local lembrava de um estímulo que não está mais lá) ou tarefas sacádicos baseada em recompensa projetados para invocar a função límbico 17. Aqui nós descrevemos um dos mais simples tarefas sacádicos, a 10 graus visualmente guiado tarefa etapa horizontal. Muitas modificações da tarefa são possíveis, tais como a inserção de um hiato temporal entre o desaparecimento ponto de fixação e aparência alvo periférico 18-20 ou uma sobreposição 21, onde ponto de fixação e alvo laterais estão presentes em simultâneo. Paradigmas deste tipo têm sido utilizadas a fim de compreender saccadic iniciação e correlatos neurais têm sido observadas nos campos ocular frontal 20,22 e o colículo superior 23. Uma discussão detalhada sobre os vários usos de diferentes paradigmas sacádicos está além do escopo deste artigo; para uma revisão ver 1. Saccadometry tem larga aplicação fora do seu uso em DBS. Sacádicos vias envolvem múltiplos partes dos gânglios da base e as alterações são sacadas um biomarcador potencial de qualquer condição que perturba ou danos a função destas estruturas. Saccadometry tem sido investigada, por exemplo, para uso em condições neurodegenerativas, incluindo a DP, doença de Huntington, demência fronto-temporal, esclerose lateral amiotrófica, bem como em traumatismo craniano e de doenças metabólicas, incluindo a encefalopatia hepática. Em conclusão, saccadometry é uma ferramenta quantitativa útil por si só, mas a sua combinação com estimulação cerebral profunda abre-se uma gama de experimenabordagens Tal que pode lançar uma nova luz sobre a função cerebral na saúde e na doença.

Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente na utilização de medidas de tempos de reacção de uma maneira quantitativa e não-invasiva de obter informação sobre os mecanismos de alto nível de decisão neural fazendo um. Um tipo de tempo de reação que tem sido estudado extensivamente é o tempo necessário para iniciar uma saccade mediante a apresentação de um estímulo visual, conhecido como latência sacádica. Sacadas são os movimentos oculares rápidos que ocorrem quando mudamos rapidamente o olhar de um lugar para outro. Eles são o tipo mais comum de movimentos oculares fazemos, ocorrendo com uma frequência de, tipicamente dois ou três por segundo. Cada saccade está em vigor a decisão de olhar para uma sugestão no mundo visual em vez de outro 2. As vias neurais que controlam os movimentos oculares têm sido estudados extensivamente e são razoavelmente bem documentado 3. Usando equipamentos eletrônicos sensíveis, aspectos da função oculomotor pode ser precisa e objectively quantificado. Isto facilita o estudo detalhado dos próprios movimentos dos olhos, mas também permite que eles sejam utilizados como uma ferramenta para investigar outras áreas de neurofisiologia e patofisiologia. medição de movimento dos olhos pode fornecer informações úteis sobre estados de doença. Movimentos oculares Sacádicos recentemente, por exemplo, recebido muita atenção como potenciais biomarcadores em doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Huntington e Parkinson 4,5- 6,7, e que está bem estabelecido que os tempos de reacção saccadic tendem a ser mais lento do que o normal em tais condições. Os usos potenciais de medida sacádica incluem ajudas ao diagnóstico e acompanhamento da doença. Sacádicos tarefas vão desde o simples prosaccade (procura tão rapidamente quanto possível no sentido de um estímulo visual de repente aparece para a esquerda ou para a direita) para tarefas mais complexas, tais como o antisaccade (procura tão rapidamente quanto possível para o lado oposto a um estímulo visual) ou memória- saccade guiada (olhandopara o local lembrava de um alvo que não está mais lá). A estimulação cerebral profunda é um tratamento eficaz para várias condições neurológicas. É mais comumente utilizados para tratar os sintomas motores da doença de Parkinson, incluindo tremor, rigidez, bradicinesia, e discinesia. É também usado para outros distúrbios de movimento, incluindo distonia e tremor essencial, e menos comummente para a dor neuropática, epilepsia, e doenças do foro psiquiátrico tais como desordem obsessiva compulsiva. É o único cenário em que os cientistas têm acesso eléctrica directa a estruturas profundas do cérebro humano in vivo e, portanto, oferece uma oportunidade preciosa para a neurologia experimental. Uma variedade de alvos são estimulados dependendo do estado a ser tratado, incluindo vários locais nos gânglios basais, muitos dos quais estão envolvidos em vias oculomotores. Isto significa que uma ampla gama de estudos podem ser realizados utilizando o sistema de DBS para fornecer estimulaçãopara um determinado local do cérebro e um dispositivo de rastreamento ocular para registrar e analisar seus efeitos. Dependendo do paradigma experimental, tais estudos podem fornecer informações sobre a fisiologia da região a ser estimulada, os efeitos da doença, ou o mecanismo pelo qual o DBS estar trabalhando em que determinada configuração. Este artigo descreve uma abordagem geral para o teste os movimentos oculares sacádicos em pacientes Estimulação Cerebral Profunda. Vários tipos diferentes de equipamentos de rastreamento ocular estão disponíveis. Para a pesquisa descrita neste protocolo a saccadometer portátil foi usado para gravar horizontais movimentos oculares sacádicos. Saccadometers portáteis têm a vantagem de não necessitar de apoio de cabeça (ver Figura 1), o que significa que as sessões são mais confortável para os pacientes com doença de Parkinson, especialmente para aqueles que sofrem com discinesias graves. O saccadometer usada aqui é leve e cerca de 5 cm de largura e 10 cm de altura. O measu saccadometerres movimentos do olho através da utilização de oculografia infravermelho directo: uma fonte de infra-vermelho e o sensor posicionado em frente da luz utilização canto medial reflectida a partir da córnea para determinar a posição de rotação do globo ocular, a intervalos de milissegundos. A fim de adquirir dados de boa qualidade para a análise deve saccadometer amostra a uma taxa de pelo menos 1 kHz com, pelo menos, uma resolução de 12 bits. No saccadometer usados ​​aqui os estímulos visuais foram três vermelhos 13 cd m -2 pontos de luz produzida por construída em lasers de baixa potência, cada ponto que subtende algumas 0,1 graus, com um ponto na linha média e os outros dois em ± 10 graus (ou seja, , para a direita e esquerda). <img alt="figura 1" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig1.jpg" /> Figura 1. A Saccadometer. Cabeça montado saccadometer ligado a um elástico e que descansa sobre a ponte do nariz. Quatro lasers em miniatura projetar alvo visuals para uma superfície mate, e os movimentos dos olhos do participante são medidos pelos transdutores diferenciais de reflectância de infravermelhos no lado nasal de cada olho. À medida que os alvos a laser se mover com a cabeça, apoios de cabeça não são necessários. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/53640/53640fig1large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

<table><tbody><tr><td>Saccadometer device</td><td>Ober Consulting Poland</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Computer with Windows environment</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Software, Latency Meter for downloading the raw data from the saccadometer</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

using saccadometry with deep brain stimulation to study normal and pathological brain function

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including Parkinson's and Huntington's can disrupt it. People with Parkinson's disease, for example, tend to have increased saccadic latencies. Consequently, the quantitative measurement of saccadic eye movements has received considerable attention as a potential biomarker for neurodegenerative conditions. A lot more can be learned about the brain in both health and disease by observing what happens to eye movements when the function of specific brain areas is perturbed. Deep brain stimulation is a surgical intervention used for the management of a range of neurological conditions including Parkinson's disease, in which stimulating electrodes are placed in specific brain areas including several sites in the basal ganglia. Eye movement measurements can then be made with the stimulator systems both off and on and the results compared. With suitable experimental design, this approach can be used to study the pathophysiology of the disease being treated, the mechanism by which DBS exerts it beneficial effects, and even aspects of normal neurophysiology.

A Figura 3 mostra um exemplo de trajectórias de movimento rápido dos olhos, do paciente da doença de Parkinson com um sistema de DBS núcleo subtalâmico implantado. Os dois gráficos mostram prosaccades do paciente com o sistema estimulador desligado (gráfico superior) e ligado (gráfico inferior). Cada traço nos gráficos mostra a trajetória de um único sacádicas, isto é, como a posição do olho em graus de distância da linha média (eixo y) varia como uma função do tempo (eixo x). Ambos saccades leftward e rightward são mostrados no gráfico como desvios aos valores graus positivos. Tempo zero é o momento em que a meta central desaparece eo alvo periférico aparece. O intervalo de tempo entre este e o início da sacádicas (o momento em que o traço desvia de zero graus) é denominado latência sacádica, e a principal observação é que a distribuição de sácades é alterada quando o estimulador é ligado, com um Reducção no número de sacadas de longa latência e uma diminuição correspondente na latência média. <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig3.jpg" /> Figura 3. Prosaccadic Trajetória Resultados. Isso mostra os sacádicos resultados de latência movimento dos olhos do paciente de Parkinson depois de submetidos a Estimulação Cerebral Profunda do núcleo subtalâmico. UPPER mostra o perfil de latência do paciente quando o estimulador é desligado inferior mostra o perfil de latência do mesmo paciente quando o estimulador é ligado. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/53640/53640fig3large.jpg" target="_blank">por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

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Using Saccadometry with Deep Brain Stimulation to Study Normal and Pathological Brain Function

This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

Usando Saccadometry com Estimulação Cerebral Profunda para estudar normal e patológico função cerebral

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including ...

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Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Medicine

7.4K visualizações.  The University of Oxford. This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

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Intra-Operative Behavioral Tasks in Awake Humans Undergoing Deep Brain Stimulation Surgery

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through implanted electrodes. Deep brain stimulation was first implemented as a therapeutic modality by Benabid et al. in the late 1980s, when he used this technique to stimulate the ventral intermediate nucleus of the thalamus for the treatment of tremor 1. Currently, the procedure is used to treat patients who fail to respond adequately to medical management for diseases such as Parkinson's, dystonia, and essential tremor. The efficacy of this procedure for the treatment of Parkinson's disease has been demonstrated in well-powered, randomized controlled trials 2. Presently, the U.S. Food and Drug Administration has approved DBS as a treatment for patients with medically refractory essential tremor, Parkinson's disease, and dystonia. Additionally, DBS is currently being evaluated for the treatment of other psychiatric and neurological disorders, such as obsessive compulsive disorder, major depressive disorder, and epilepsy. 
DBS has not only been shown to help people by improving their quality of life, it also provides researchers with the unique opportunity to study and understand the human brain. Microelectrode recordings are routinely performed during DBS surgery in order to enhance the precision of anatomical targeting. Firing patterns of individual neurons can therefore be recorded while the subject performs a behavioral task. Early studies using these data focused on descriptive aspects, including firing and burst rates, and frequency modulation 3. More recent studies have focused on cognitive aspects of behavior in relation to neuronal activity 4,5. This article will provide a description of the intra-operative methods used to perform behavioral tasks and record neuronal data with awake patients during DBS cases. Our exposition of the process of acquiring electrophysiological data will illuminate the current scope and limitations of intra-operative human experiments.

Deep brain stimulation surgery offers a unique opportunity to examine information encoding in the awake human brain. This article will describe intra-operative methods used to perform cognitive and behavioral tasks while simultaneously acquiring physiological data such as EMG, single-unit neuronal activity and/or local field potentials.

Intra-operatórias tarefas comportamentais em humanos Awake Submetidas à Cirurgia de Estimulação Profunda do Cérebro

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through ...

Medicina

Combined Invasive Subcortical and Non-invasive Surface Neurophysiological Recordings for the Assessment of Cognitive and Emotional Functions in Humans

In spite of the success in applying non-invasive electroencephalography (EEG), magneto-encephalography (MEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) for extracting crucial information about the mechanism of the human brain, such methods remain insufficient to provide information about physiological processes reflecting cognitive and emotional functions at the subcortical level. In this respect, modern invasive clinical approaches in humans, such as deep brain stimulation (DBS), offer a tremendous possibility to record subcortical brain activity, namely local field potentials (LFPs) representing coherent activity of neural assemblies from localized basal ganglia or thalamic regions. Notwithstanding the fact that invasive approaches in humans are applied only after medical indication and thus recorded data correspond to altered brain circuits, valuable insight can be gained regarding the presence of intact brain functions in relation to brain oscillatory activity and the pathophysiology of disorders in response to experimental cognitive paradigms. In this direction, a growing number of DBS studies in patients with Parkinson&#39;s disease (PD) target not only motor functions but also higher level processes such as emotions, decision-making, attention, memory and sensory perception. Recent clinical trials also emphasize the role of DBS as an alternative treatment in neuropsychiatric disorders ranging from obsessive compulsive disorder (OCD) to chronic disorders of consciousness (DOC). Consequently, we focus on the use of combined invasive (LFP) and non-invasive (EEG) human brain recordings in assessing the role of cortical-subcortical structures in cognitive and emotional processing trough experimental paradigms (e.g. speech stimuli with emotional connotation or paradigms of cognitive control such as the Flanker task), for patients undergoing DBS treatment.

The present protocol aims at assessing cognitive-emotional functions in the basal ganglia by simultaneous neurophysiological recording of local field potentials and non-invasive brain cortical activity (EEG). The procedure is exemplified by the use of paradigms involving speech stimuli with emotional connotation or the Flanker task involving cognitive control.

Combinadas Funções Invasiva subcorticais e Superfície Non-invasive neurofisiológica Gravações de Avaliação da cognitivos e emocionais em humanos

In spite of the success in applying non-invasive electroencephalography (EEG), magneto-encephalography (MEG) and functional magnetic resonance imaging ...

Comportamento

A Novel Approach to Assess Motor Outcome of Deep Brain Stimulation Effects in the Hemiparkinsonian Rat: Staircase and Cylinder Test

Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus is an effective treatment option for Parkinson&#39;s disease. In our lab we established a protocol to screen different neurostimulation patterns in hemiparkinsonian (unilateral lesioned) rats. It consists of creating a unilateral Parkinson&#39;s lesion by injecting 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the right medial forebrain bundle, implanting chronic stimulation electrodes into the subthalamic nucleus and evaluating motor outcomes at the end of 24 hr periods of cable-bound external neurostimulation. The stimulation was conducted with constant current stimulation. The amplitude was set 20% below the individual threshold for side effects. The motor outcome evaluation was done by the assessment of spontaneous paw use in the cylinder test according to Shallert and by the assessment of skilled reaching in the staircase test according to Montoya. This protocol describes in detail the training in the staircase box, the cylinder test, as well as the use of both in hemiparkinsonian rats. The use of both tests is necessary, because the staircase test seems to be more sensitive for fine motor skill impairment and exhibits greater sensitivity to change during neurostimulation. The combination of the unilateral Parkinson model and the two behavioral tests allows the assessment of different stimulation parameters in a standardized way.

Deep brain stimulation (DBS) is an effective treatment option for Parkinson's disease. We established a study design to screen novel stimulation paradigms in rats. The protocol describes the use of the staircase test and cylinder test for motor outcome assessment in DBS treated hemiparkinsonian rats.

Uma nova abordagem para avaliar o resultado Motor de profunda do cérebro dos efeitos de estimulação no Rato Hemiparkinsonian: Escadaria e cilindro de ensaio

Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus is an effective treatment option for Parkinson&#39;s disease. In our lab we established a protocol to ...

High-resolution Functional Magnetic Resonance Imaging Methods for Human Midbrain

Functional MRI (fMRI) is a widely used tool for non-invasively measuring correlates of human brain activity. However, its use has mostly been focused upon measuring activity on the surface of cerebral cortex rather than in subcortical regions such as midbrain and brainstem. Subcortical fMRI must overcome two challenges: spatial resolution and physiological noise. Here we describe an optimized set of techniques developed to perform high-resolution fMRI in human SC, a structure on the dorsal surface of the midbrain; the methods can also be used to image other brainstem and subcortical structures.
High-resolution (1.2 mm voxels) fMRI of the SC requires a non-conventional approach. The desired spatial sampling is obtained using a multi-shot (interleaved) spiral acquisition1. Since, T2* of SC tissue is longer than in cortex, a correspondingly longer echo time (TE ~ 40 msec) is used to maximize functional contrast. To cover the full extent of the SC, 8-10 slices are obtained. For each session a structural anatomy with the same slice prescription as the fMRI is also obtained, which is used to align the functional data to a high-resolution reference volume.
In a separate session, for each subject, we create a high-resolution (0.7 mm sampling) reference volume using a T1-weighted sequence that gives good tissue contrast. In the reference volume, the midbrain region is segmented using the ITK-SNAP software application2. This segmentation is used to create a 3D surface representation of the midbrain that is both smooth and accurate3. The surface vertices and normals are used to create a map of depth from the midbrain surface within the tissue4.
Functional data is transformed into the coordinate system of the segmented reference volume. Depth associations of the voxels enable the averaging of fMRI time series data within specified depth ranges to improve signal quality. Data is rendered on the 3D surface for visualization.
In our lab we use this technique for measuring topographic maps of visual stimulation and covert and overt visual attention within the SC1. As an example, we demonstrate the topographic representation of polar angle to visual stimulation in SC.

This article describes techniques to perform high-resolution functional magnetic resonance imaging with 1.2 mm sampling in human midbrain and subcortical structures using a 3T scanner. Use of these techniques to resolve topographic maps of visual stimulation in the human superior colliculus (SC) is given as an example.

De alta resolução funcionais Métodos ressonância magnética para Midbrain Humanos

Functional MRI (fMRI) is a widely used tool for non-invasively measuring correlates of human brain activity. However, its use has mostly been focused upon ...

Neurociência

Controlling Parkinson's Disease With Adaptive Deep Brain Stimulation

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time according to fluctuating disease and medication state. In the present realization of adaptive DBS we record and stimulate from the DBS electrodes implanted in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson&#39;s disease in the early post-operative period. Local field potentials are analogue filtered between 3 and 47 Hz before being passed to a data acquisition unit where they are digitally filtered again around the patient specific beta peak, rectified and smoothed to give an online reading of the beta amplitude. A threshold for beta amplitude is set heuristically, which, if crossed, passes a trigger signal to the stimulator. The stimulator then ramps up stimulation to a pre-determined clinically effective voltage over 250 msec and continues to stimulate until the beta amplitude again falls down below threshold. Stimulation continues in this manner with brief episodes of ramped DBS during periods of heightened beta power.
Clinical efficacy is assessed after a minimum period of stabilization (5 min) through the unblinded and blinded video assessment of motor function using a selection of scores from the Unified Parkinson&#39;s Rating Scale (UPDRS). Recent work has demonstrated a reduction in power consumption with aDBS as well as an improvement in clinical scores compared to conventional DBS. Chronic aDBS could now be trialed in Parkinsonism.

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) is effective for Parkinson&#8217;s disease, improving symptoms and reducing power consumption compared to conventional deep brain stimulation (cDBS). In aDBS we track a local field potential biomarker (beta oscillatory amplitude) in real time and use this to control the timing of stimulation.

Controlar a doença de Parkinson com Adaptive Estimulação Cerebral Profunda

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time ...

Deep Brain Stimulation with Simultaneous fMRI in Rodents

In order to visualize the global and downstream neuronal responses to deep brain stimulation (DBS) at various targets, we have developed a protocol for using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI) to image rodents with simultaneous DBS. DBS fMRI presents a number of technical challenges, including accuracy of electrode implantation, MR artifacts created by the electrode, choice of anesthesia and paralytic to minimize any neuronal effects while simultaneously eliminating animal motion, and maintenance of physiological parameters, deviation from which can confound the BOLD signal.&#160;Our laboratory has developed a set of procedures that are capable of overcoming most of these possible issues. For electrical stimulation, a homemade tungsten bipolar microelectrode is used, inserted stereotactically at the stimulation site in the anesthetized subject. In preparation for imaging, rodents are fixed on a plastic headpiece and transferred to the magnet bore. For sedation and paralysis during scanning, a cocktail of dexmedetomidine and pancuronium is continuously infused, along with a minimal dose of isoflurane; this preparation minimizes the BOLD ceiling effect of volatile anesthetics. In this example experiment, stimulation of the subthalamic nucleus (STN) produces BOLD responses which are observed primarily in ipsilateral cortical regions, centered in motor cortex. Simultaneous DBS and fMRI allows the unambiguous modulation of neural circuits dependent on stimulation location and stimulation parameters, and permits observation of neuronal modulations free of regional bias. This technique may be used to explore the downstream effects of modulating neural circuitry at nearly any brain region, with implications for both experimental and clinical DBS.

This protocol describes a standard method for simultaneous functional magnetic resonance imaging and deep brain stimulation in the rodent. The combined use of these experimental tools allows for the exploration of global downstream activity in response to electrical stimulation at virtually any brain target.

Estimulação Cerebral Profunda com fMRI simultâneo em Roedores

In order to visualize the global and downstream neuronal responses to deep brain stimulation (DBS) at various targets, we have developed a protocol for ...

Analysis of Gene Expression Changes in the Rat Hippocampus After Deep Brain Stimulation of the Anterior Thalamic Nucleus

Deep brain stimulation (DBS) surgery, targeting various regions of the brain such as the basal ganglia, thalamus, and subthalamic regions, is an effective treatment for several movement disorders that have failed to respond to medication. Recent progress in the field of DBS surgery has begun to extend the application of this surgical technique to other conditions as diverse as morbid obesity, depression and obsessive compulsive disorder. Despite these expanding indications, little is known about the underlying physiological mechanisms that facilitate the beneficial effects of DBS surgery. One approach to this question is to perform gene expression analysis in neurons that receive the electrical stimulation. Previous studies have shown that neurogenesis in the rat dentate gyrus is elicited in DBS targeting of the anterior nucleus of the thalamus1. DBS surgery targeting the ATN is used widely for treatment refractory epilepsy. It is thus of much interest for us to explore the transcriptional changes induced by electrically stimulating the ATN. In this manuscript, we describe our methodologies for stereotactically-guided DBS surgery targeting the ATN in adult male Wistar rats. We also discuss the subsequent steps for tissue dissection, RNA isolation, cDNA preparation and quantitative RT-PCR for measuring gene expression changes. This method could be applied and modified for stimulating the basal ganglia and other regions of the brain commonly clinically targeted. The gene expression study described here assumes a candidate target gene approach for discovering molecular players that could be directing the mechanism for DBS.

The mechanism underlying the therapeutic effects of Deep Brain Stimulation (DBS) surgery needs investigation. The methods presented in this manuscript describe an experimental approach to examine the cellular events triggered by DBS by analyzing the gene expression profile of candidate genes that can facilitate neurogenesis post DBS surgery.

Análise das Alterações Gene expressão no Rat Hippocampus Após Estimulação Cerebral Profunda do Anterior Thalamic Nucleus

Deep brain stimulation (DBS) surgery, targeting various regions of the brain such as the basal ganglia, thalamus, and subthalamic regions, is an effective ...

Microelectrode Guided Implantation of Electrodes into the Subthalamic Nucleus of Rats for Long-term Deep Brain Stimulation

Deep brain stimulation (DBS) is a widely used and effective therapy for several neurologic disorders, such as idiopathic Parkinson&#8217;s disease, dystonia or tremor. DBS is based on the delivery of electrical stimuli to specific deep anatomic structures of the central nervous system. However, the mechanisms underlying the effect of DBS remain enigmatic. This has led to an interest in investigating the impact of DBS in animal models, especially in rats. As DBS is a long-term therapy, research should be focused on molecular-genetic changes of neural circuits that occur several weeks after DBS. Long-term DBS in rats is challenging because the rats move around in their cage, which causes problems in keeping in place the wire leading from the head of the animal to the stimulator. Furthermore, target structures for stimulation in the rat brain are small and therefore electrodes cannot easily be placed at the required position. Thus, a set-up for long-lasting stimulation of rats using platinum/iridium electrodes with an impedance of about 1 M&#937; was developed for this study. An electrode with these specifications allows for not only adequate stimulation but also recording of deep brain structures to identify the target area for DBS. In our set-up, an electrode with a plug for the wire was embedded in dental cement with four anchoring screws secured onto the skull. The wire from the plug to the stimulator was protected by a stainless-steel spring. A swivel was connected to the circuit to prevent the wire from becoming tangled. Overall, this stimulation set-up offers a high degree of free mobility for the rat and enables the head plug, as well as the wire connection between the plug and the stimulator, to retain long-lasting strength.

A method for implanting electrodes into the subthalamic nucleus (STN) of rats is described. Better localization of the STN was achieved by using a microrecording system. Furthermore, a stimulation set-up is presented that is characterized by long-lasting connections between the head of the animal and the stimulator.

Microeletrodos guiada implantação de eletrodos no subtalâmica Núcleo de Ratos por longo prazo Estimulação Profunda do Cérebro

Deep brain stimulation (DBS) is a widely used and effective therapy for several neurologic disorders, such as idiopathic Parkinson&#8217;s disease, ...

Targeting Neuronal Fiber Tracts for Deep Brain Stimulation Therapy Using Interactive, Patient-Specific Models

Deep brain stimulation (DBS), which involves insertion of an electrode to deliver stimulation to a localized brain region, is an established therapy for movement disorders and is being applied to a growing number of disorders. Computational modeling has been successfully used to predict the clinical effects of DBS; however, there is a need for novel modeling techniques to keep pace with the growing complexity of DBS devices. These models also need to generate predictions quickly and accurately. The goal of this project is to develop an image processing pipeline to incorporate structural magnetic resonance imaging (MRI) and diffusion weighted imaging (DWI) into an interactive, patient specific model to simulate the effects of DBS. A virtual DBS lead can be placed inside of the patient model, along with active contacts and stimulation settings, where changes in lead position or orientation generate a new finite element mesh and solution of the bioelectric field problem in near real-time, a timespan of approximately 10 seconds. This system also enables the simulation of multiple leads in close proximity to allow for current steering by varying anodes and cathodes on different leads. The techniques presented in this paper reduce the burden of generating and using computational models while providing meaningful feedback about the effects of electrode position, electrode design, and stimulation configurations to researchers or clinicians who may not be modeling experts.

The goal of this project is to develop an interactive, patient-specific modeling pipeline to simulate the effects of deep brain stimulation in near real-time and provide meaningful feedback as to how these devices influence neural activity in the brain.

Segmentação Neuronal fibra folhetos para a terapia de estimulação profunda do cérebro usando modelos interativos, paciente específico

Deep brain stimulation (DBS), which involves insertion of an electrode to deliver stimulation to a localized brain region, is an established therapy for ...

Bioengenharia

Acute In Vivo Electrophysiological Recordings of Local Field Potentials and Multi-unit Activity from the Hyperdirect Pathway in Anesthetized Rats

Converging evidence shows that many neuropsychiatric diseases should be understood as disorders of large-scale neuronal networks. To better understand the pathophysiological basis of these diseases, it is necessary to precisely characterize in which way the processing of information is disturbed between the different neuronal parts of the circuit. Using extracellular in vivo electrophysiological recordings, it is possible to accurately delineate neuronal activity within a neuronal network. The application of this method has several advantages over alternative techniques, e.g., functional magnetic resonance imaging and calcium imaging, as it allows a unique temporal and spatial resolution and does not rely on genetically engineered organisms. However, the use of extracellular in vivo recordings is limited since it is an invasive technique that cannot be universally applied. In this article, a simple and easy to use method is presented with which it is possible to simultaneously record extracellular potentials such as local field potentials and multiunit activity at multiple sites of a network. It is detailed how a precise targeting of subcortical nuclei can be achieved using a combination of stereotactic surgery and online analysis of multi-unit recordings. Thus, it is demonstrated, how a complete network such as the hyperdirect cortico-basal ganglia loop can be studied in anesthetized animals in vivo.

Acute In Vivo Electrophysiological Recordings of Local Field Potentials and Multi-unit Activity from the Hyperdirect Pathway in Anesthetized Rats

In this study, the methodology is presented on how to perform multi-site in vivo electrophysiological recordings from the hyperdirect pathway under urethane anesthesia.

Agudo<em&gt; In Vivo</em&gt; Gravações eletrofisiológicas de Potenciais de campo locais e atividade de múltiplas unidades a partir do caminho hiperdiretivo em ratos anestesiados

Converging evidence shows that many neuropsychiatric diseases should be understood as disorders of large-scale neuronal networks. To better understand the ...