Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.

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Publicação e acesso livre a este manuscrito foi apoiado pela Med Associates, Inc.

O desenvolvimento de tarefas comportamentais para medir construtos cognitivos de alta ordem em roedores é essencial para o avanço do conhecimento da neurobiologia da cognição. Com tarefas bem construídos e validados, os roedores podem ser avaliados em tarefas de complexidade que rivalizam com os dos primatas ou mesmo seres humanos. Aqui nós mostramos como dois aspectos da função executiva, a estratégia de mudança e aprendizagem reversa, pode ser investigado em roedores usando técnicas operantes automatizadas. Usando essas tarefas automatizadas, temos replicado achados anteriores em cross-labirinto e as tarefas de escavação em relação aos substratos neurais do set-shifting e aprendizado reverso 11,13,18-21,27,29, sugerindo que as tarefas operantes são avaliações válidas destes constrói. Estas tarefas automatizadas têm uma série de benefícios e vantagens sobre tarefas não automatizada cross-labirinto existentes e escavação. Mais convincente é a taxa superior de coleta de dados na versão operante automatizado. Cadaformação ou de ensaio do dia leva apenas 30-60 minutos, e é totalmente exigindo o mínimo de supervisão pelo experimentador controlado por computador. Além disso, vários animais podem ser testados simultaneamente com uma configuração operante multi-câmara. Cada série de tarefas, de dar forma a um teste final, pode ser concluído em cerca de 2-3 semanas. Outra vantagem importante das tarefas automatizadas é o controle preciso de apresentação do estímulo, minimizando assim a possibilidade de erro de experimentador. Por exemplo, a ordem de apresentação da localização de sinalização em cada tentativa é randomizado e controlado pelo computador, em vez de por um experimentador consulta manualmente um julgamento-a-julgamento lista. O tempo entre ensaios é medido com precisão e consistente, e não se confunde por o tempo que leva para um experimentador, por exemplo, retirar um rato da cruz-maze ou reorganizar os recipientes de escavação. Reforço de entrega é automática e não está sujeita a experimentador erro (por exemplo, esquecendo-se de isca dabraço correta de um cross-labirinto). A coleta de dados é igualmente melhorada, com a gravação automática de padrões de resposta, incluindo a medição das latências de resposta exatas. Na ausência de outras anormalidades motoras, alterações nas latências de resposta pode ser usada para inferir a evidência de velocidade de processamento alterada e / ou para avaliar o nível de complexidade de uma tarefa cognitiva 21,22. As tarefas automatizadas também manter uma vantagem importante das tarefas cross-labirinto: a capacidade de realizar uma análise detalhada dos tipos de erros cometidos no turno ou reversão dia. A distinção entre erros de mudança de set que reproduzem o dia anterior estratégia (perseverative ou erros regressivos) e erros que representam anteriormente estratégias inexperiente (erros nunca reforçados) pode auxiliar na caracterização de déficits específicos em termos de flexibilidade comportamental. Em particular, os erros perseverativos ocorridos no início de testes refletem a incapacidade de um animal para abandonar o st anteriorrategy, enquanto mais tarde ocorrem erros regressivos refletir a incapacidade de um animal para manter a nova estratégia, uma vez perseveration deixou 20. Erros Never-armado pode indicar uma falha de adquirir a nova estratégia, ou uma incapacidade para responder sistematicamente de acordo com a regra 20. Descobertas anteriores 16,17,20 demonstrando bases neuroanatômicas dissociáveis ​​desses tipos de erros também são valiosos para a interpretação dos resultados destas tarefas. Os nossos procedimentos foram desenvolvidos e optimizados para utilização com ratos. Dito isto, outros grupos têm utilizado procedimentos semelhantes para testar definidos de mudança de habilidades em camundongos 31. No entanto, determinadas modificações devem ser empregues com ratos para acomodar as diferenças de espécies. Estes incluem mais apresentação da luz sugestão visual antes da extensão da alavanca, a formação ao longo de vários dias, utilizando 30 ensaios / dia e incorporação de uma punição de tempo após escolhas incorretas. Although essas modificações fazem deste ensaio menos propícios para uso com desafios farmacológicos, poderá ser útil para avaliar a flexibilidade cognitiva em ratos geneticamente alterados (embora não esteja claro se essas alterações iria preservar a sensibilidade córtex frontal da tarefa). Claro, também há limitações para essas tarefas. Algumas destas limitações surgem da natureza da tarefa automatizada, enquanto outras estão relacionadas com os parâmetros da própria tarefa. No que diz respeito a esta última, a tarefa de mudança de conjunto descrito aqui (bem como da cruz-labirinto definido deslocando-tarefa 26) utilizam um conjunto restrito de estímulos e respostas. Ao contrário da tarefa de escavação, em que novos exemplares (por exemplo, aromas estranhos ou mídia cavando) podem ser usados ​​para construir novos conjuntos de atenção em cada etapa 11,19, a tarefa de mudança de set operante requer, necessariamente, a escolha entre dois estímulos que são familiares para o animais - ou a esquerda vs.luz de sinalização direita, ou à esquerda vs. posição correta. Isto significa que os conjuntos de mudança de tarefas operantes e trans-maze envolvem conflito resposta bem como a estratégia de deslocamento, embora o conceito de mudança de uma estratégia para uma nova dimensão estímulo previamente irrelevante é preservada 20,23. Em uma nota relacionada, o set-shifting e reversão tarefas operantes como descritos aqui não permitem uma terceira dimensão de estímulo, como na tarefa de escavação que pode incluir meios de escavação, odor e textura 11,19. No entanto, não consideramos esta uma falha fatal, como a tarefa de mudança de set operante ainda requer o animal para suprimir a estratégia de discriminação anteriormente relevante e assistir a uma dimensão estímulo previamente ignorado. Além disso, parece concebível que modificações no equipamento e tarefas parâmetros poderia apoiar a adição de uma terceira dimensão estímulo, tais como sinais auditivos ou odor, embora estes acréscimos provavelmente tornar o aprendizado mais difícil e menos amenable para testes farmacológicos em um único dia. Finalmente, uma limitação potencial de qualquer tarefa com base em operante é a perda de informação direta sobre o comportamento dos ratos - ou seja, o experimentador não está mais olhando o rato. Nós sentimos que as vantagens em objetividade e coleta de dados de velocidade conferidas pela automação mais do que compensar essa perda, e câmeras montadas nas câmaras operantes são uma maneira relativamente fácil de restaurar o acesso visual individual, se desejar. Há um número de passos que podem ser tomados para maximizar o sucesso usando estas tarefas operantes. Em primeiro lugar, a importância de lidar com os animais antes do treino começa não pode ser exagerada; como acontece com qualquer tarefa comportamental, animais bem tratados são mais fáceis de trabalhar, são menos estressados, e tendem a produzir dados menos variáveis. Em segundo lugar, alguns testes piloto pode ser necessária para determinar a melhor hora do dia para realizar testes; testamos durante o ciclo de luz, e achar que performance é óptima quando os animais são testados perto do fim do ciclo (por exemplo, cerca de 4:00 para um ciclo de luz terminando às 7:00 pm). Em terceiro lugar, deve ser tomado cuidado para confirmar que o desempenho estável é estabelecido em cada fase pré-treinamento antes de um animal é avançado para a próxima etapa. Por exemplo, um desempenho consistente e robusta na fase de formação alavanca retrátil é um excelente preditor do desempenho proficiente no &quot;set&quot; tarefa de discriminação. Em relação ao equipamento, apesar de todas as etapas são automatizadas, a intervenção do experimentador continua a ser necessário para confirmar que todos os componentes estão em pleno funcionamento. Por exemplo, teste de equipamento deve ser executado diariamente (ou mais do que uma vez por dia, se grande número de animais estão sendo testados) para garantir que todas as luzes, alavancas e sistemas de distribuição de recompensa estão operacionais. Em particular, as avarias em sistemas de distribuição de recompensa (especialmente dispensadores peletizada) pode afetar drasticamente o desempenho. Um invulgarmente elevado número de omissõesum determinado dia pode indicar um problema com o equipamento de fornecimento de recompensa, e, portanto, a saída de dados deve ser verificado todos os dias por um experimentador familiarizado com a tarefa e os níveis de desempenho esperados. Na ausência de um mau funcionamento do equipamento, um elevado número de omissões podem indicar outros problemas com a motivação ou a saúde animal. Se um animal é saudável, restrição alimentar pode ser aumentada para levar o animal para 80-85% do peso-feeding livre por um curto período de tempo até que o desempenho se recupera. Estas tarefas definidas de mudança e de reversão pode ser usado em uma variedade de paradigmas experimentais. Por exemplo, os efeitos das manipulações, tais como lesões, tratamentos de desenvolvimento, manipulações dietéticas, terapêutica farmacológica de longa duração, ou modificações genéticas poderiam ser investigados. Embora o efeito de um tratamento sobre o palco-deslocamento conjunto ou inversão podem ser de interesse primário, notar que uma vez que tais tratamentos crónicos ou permanentes deve, necessariamente, ser administrados antes training começa, os efeitos em vários estágios de desempenho (em particular sobre a discriminação inicial ou &quot;set&quot;) também devem ser examinados 21. O uso de manipulações agudas, tais como tratamentos farmacológicos ou inativações neuroanatómicos temporárias, são particularmente bem adequados para estas tarefas. Em tais casos, a adição de um terceiro grupo (como ilustrado na Figura 2) é útil; Assim, o grupo experimental primário recebe a manipulação dos juros sobre o dia da mudança ou reversão, enquanto um grupo de controle recebe a manipulação no dia da discriminação inicial ou &quot;set&quot; para testar grandes efeitos na aprendizagem, e um segundo grupo de controle recebe sem manipulação (ou tratamentos sham) em ambos os dias 20,22. Note-se que para tais estudos agudos de manipulação, é aconselhável combinar ratos para o desempenho durante o aprendizado do conjunto inicial e alocá-los para o grupo experimental e (segundo) grupo de controlo em conformidade. Este minimtruir a possibilidade de que as diferenças induzidas pelo tratamento no desempenho podem ser confundidos por variações individuais em quão prontamente ratos aprender a discriminar entre estímulos. Além disso, se um experimento requer testes de vários grupos ao longo de semanas ou meses, cada coorte deve incluir os animais de todos os grupos experimentais. Por exemplo, um estudo para testar os efeitos das manipulações farmacológicas agudas durante um turno pode requerer de 48 ratos no total e três grupos experimentais testadas, em três grupos de 16 animais cada. Neste caso, cada coorte deve conter 5-6 ratos em cada grupo experimental. O ideal é que as análises estatísticas devem incluir um fator que confirma que não havia diferenças no desempenho através de cada coorte de ratos. Finalmente, essas tarefas operantes pode ser particularmente útil para a aplicação de técnicas de gravação em vivo, incluindo microdialysis, voltametria, e eletrofisiologia, devido a componentes como o ambiente controlado, data precisa de estímulo Apresention e respostas, e os movimentos restritos dos animais que não estão disponíveis ou prática no labirinto cruz ou tarefas de escavação.

Processos cognitivos de alto nível, incluindo a geração de regras, seleção comportamental, e avaliação da estratégia são colectivamente referidos como &quot;função executiva&quot; ou &quot;flexibilidade comportamental 1.&quot; Tais processos são cruciais para a função cognitiva normal, e pode ser prejudicada em tão diversos transtornos como a esquizofrenia , alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer 2-7. A regulação dos processos de funções executivas é mediado principalmente por áreas no córtex frontal, incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral eo córtex orbitofrontal em humanos 8-10. O desenvolvimento de tarefas para avaliar a função executiva e / ou flexibilidade comportamental em animais não-humanos, em particular roedores, tem avançado muito na compreensão da neurobiologia da cognição 11-14. Tais tarefas tornaram possível medir separadamente componentes distintos de flexibilidade comportamental, incluindomudança de estratégia e aprendizagem reversa. Mudança de estratégia refere-se à capacidade de suprimir ativamente uma estratégia de resposta previamente aprendido enquanto a aquisição de uma nova estratégia concorrentes, particularmente através das dimensões de estímulo (shift extradimensional) - por exemplo, a mudança de execução de uma discriminação baseada em visualmente (vermelho vs. verde, onde o vermelho é &quot;corretas&quot; e estímulos táteis são irrelevantes) para a execução de uma discriminação tátil (liso vs. áspero, liso, onde é &quot;correta&quot; e estímulos visuais agora são irrelevantes). Por outro lado, a aprendizagem de reversão também envolve uma mudança na estratégia de resposta, mas dentro da mesma dimensão de estímulo - por exemplo, no exemplo &quot;red vs. verde&quot;, se antes era vermelho correto, uma reversão ditaria que o verde agora está correta, enquanto estímulos táteis permaneceria irrelevante. Várias tarefas foram desenvolvidos para investigar a flexibilidade comportamental em roedores. O cross-maze tarefa requer um animal que primeiro aprender ou uma regra baseada em direção (por exemplo, &quot;sempre vire à direita&quot;) ou uma regra baseada no visual (por exemplo, &quot;sempre se voltam para a pista visual&quot;) para um determinado critério de desempenho. Em seguida, o animal é obrigado a mudar de forma inesperada, quer através de modalidade à regra oposta (estratégia de deslocamento, originalmente chamado de &quot;mudança nonreversal&quot; 15) ou deslocar dentro modalidade à contingência oposto (aprendizagem reversa) 13,14,16. Tais tarefas são sensíveis a interrupções em redes corticais e subcorticais, envolvendo o córtex pré-frontal, o tálamo, e striatum 1,13,14,16-18. Outro tipo de-shifting conjunto de tarefas de atenção (por vezes referido como a tarefa de escavação) exige que os animais de formação para discriminar entre dois recipientes que diferem ao longo de duas ou três dimensões de estímulo (cavando media, odor e / ou textura externa). Semelhante ao cross-mazetarefa, os animais são então obrigados a mudar, quer através das dimensões (mudança de estratégia) ou dentro da mesma dimensão (aprendizagem reversa), e essas tarefas são igualmente sensíveis às manipulações córtex frontal 11,19. Uma vantagem dessa tarefa é que, durante a mudança de estratégia extra-dimensional, os ratos são apresentados com novos conjuntos de estímulos (exemplares), o que garante que as deficiências de desempenho durante este estágio provavelmente atribuível a interrupções na capacidade de mudar conjunto de atenção a diferentes aspectos de estímulos compostos, em vez de uma diminuição da capacidade de parar de se aproximar de um estímulo específico anteriormente associado com a recompensa. No entanto, esse recurso também torna mais difícil para verificar a natureza específica de um déficit durante um turno set. Embora as funções descritas acima têm sido bem documentadas na literatura, que tanto apresentam um certo número de desvantagens processuais, principalmente o período de tempo necessário para testar animais. Em ambosa tarefa de labirinto em cruz e a tarefa de escavação, apenas um animal pode ser testada ao mesmo tempo; Além disso, o teste deve ser administrado em tempo real por um experimentador dedicado, e pode levar até várias horas por dia por animal. Além disso, a apresentação de estímulos e a gravação das respostas de comportamento em ambos os tipos de tarefas são controlados manualmente por um experimentador, e portanto, são vulneráveis ​​a erros humanos e interpretação subjectiva. Aqui, descrevemos um método automatizado para avaliar a estratégia de mudança e aprendizado reverso no rato, utilizando procedimentos operantes que agilizam o controle de estímulos e apresentação de dados, e melhorar drasticamente a taxa de coleta de dados e throughput 20,21. Os métodos utilizados para moldar e ratos do trem são descritos, bem como os componentes do próprio tarefa e a análise dos dados resultantes. Descobrimos que, como as tarefas cross-labirinto e escavação, essas tarefas automatizadas são sensíveis às interrupções no pré-frontale circuitos subcorticais, bem como para uma manipulação do neurodesenvolvimento que os modelos de esquizofrenia 20-23.

<table><tbody><tr><td>Behavioral Chamber Package with Retractable Levers</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>MED-008-B2</td><td>Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system</td></tr><tr><td>MED-PC software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-735</td><td></td></tr><tr><td>MPC2XL software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-731</td><td>Data transfer utility for importing raw data into Excel format</td></tr><tr><td>Dustless precision pellets, 45 mg, sugar</td><td>Bio-Serv</td><td>F0042</td><td></td></tr></tbody></table>

operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats

As funções executivas consistem em vários processos cognitivos de alto nível que impulsionam a geração de regras e seleção comportamental. Uma propriedade emergente desses processos é a capacidade de ajustar o comportamento em resposta a mudanças no seu ambiente (flexibilidade ou seja, comportamental). Estes processos são essenciais para o comportamento humano normal, e pode ser interrompido em diversas condições neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer. Compreensão da neurobiologia das funções executivas foi muito avançado pela disponibilidade de tarefas animais para avaliar componentes discretos de flexibilidade comportamental, especialmente mudança de estratégia e aprendizagem reversa. Embora vários tipos de funções têm sido desenvolvidos, a maioria são não-automatizado, de trabalho intensivo, e permitir o teste de somente um animal de cada vez. O recente desenvolvimento de tarefas automatizadas, baseadas em operantes para avaliar a flexibilidade comportamental agiliza testing, padroniza a apresentação do estímulo e registro de dados, e melhora a taxa de transferência de forma dramática. Aqui, descrevemos automatizado de mudança de estratégia e tarefas de reversão, usando câmaras operativas controlados por programas de software personalizado escrito. Utilizando estas funções, que têm demonstrado que o córtex pré-frontal medial regula estratégia deslocamento mas não inversão de aprendizagem em ratos, semelhante à observada em humanos dissociação. Além disso, os animais com uma lesão hipocampal neonatal, um modelo de desenvolvimento neurológico da esquizofrenia, são prejudicadas de forma selectiva no tarefa estratégia de deslocamento, mas não com a tarefa de reversão. A tarefa estratégia deslocando também permite a identificação de tipos distintos de erros de desempenho, cada um dos quais pode ser atribuída a substratos neurais distintas. A disponibilidade dessas tarefas automatizadas, e os elementos comprovativos das contribuições dissociáveis ​​de áreas pré-frontais separados, torna-os ensaios particularmente adequado para a investigação de processos neurobiológicos básicos, bem como drdescoberta ug e rastreio em modelos de doenças.

Inactivação aguda, reversível do córtex pré-frontal pode ser conseguida pela infusão do anestésico cloridrato de bupivacaína local (0,75%, 0,5 ul) para a região prelimbic através de uma infusão de cânula implantada cirurgicamente 20 aproximadamente 10 min antes do teste. Além disso, os efeitos da inativação durante tanto a primeira tarefa (&quot;Set&quot;) ou a segunda tarefa (&quot;Shift&quot; ou &quot;Reversão&quot;) pode ser avaliada para investigar possíveis efeitos gerais sobre a aprendizagem. A figura 2 ilustra os resultados de tais inativações em animais executar a sequência de mudança de estratégia Cue-a-resposta. Inativação pré-frontal, no primeiro dia, o Cue / &quot;Set&quot; tarefa, não comprometeu o desempenho (Figura 2A), sugerindo que o córtex pré-frontal medial não é necessária para a aprendizagem discriminação inicial. No entanto, a inativação pré-frontal, no segundo dia, a resposta / tarefa &quot;Shift&quot;, signifdesempenho prejudicado vamente em que os animais necessária uma substancialmente maior número de tentativas para alcançar o desempenho critério (Figura 2B). Quando o córtex pré-frontal foi inativada, animais cometeram mais erros perseverativos-like do que os erros nunca reforçado com especificações Shift (Figura 2C). Estes resultados replicar dados anteriores sobre a importância do córtex pré-frontal medial para a estratégia de deslocamento e, em particular, na supressão de uma estratégia previamente aprendido 13,20. Por outro lado, animais treinados na reversão da seqüência de resposta não mostrou essa dependência pré-frontal. Os animais que receberam a inactivação do córtex pré-frontal sobre o dia &quot;inversão&quot; não diferiu em animais com infusão de solução salina ou em resposta a discriminação inicial (Figura 3A) ou a inversão subsequente (Figura 3B) 20 .Estes resultados são consistentes com estudos anteriores mostrando que the córtex orbitofrontal, não o córtex pré-frontal medial, regula reversão aprendizagem em uma variedade de tarefas 12,19,26, incluindo uma tarefa operante semelhante ao descrito aqui 27. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig2highres.jpg" /> Figura 2. A inativação do Shifting Estratégia danifica córtex pré-frontal. A, Trials ao critério na tarefa inicial discriminação Cue (&quot;Set&quot;) por ratos que receberam infusões de bupivacaína (Bupi) salina ou para o córtex pré-frontal medial no dia determinado. Inativação pré-frontal não teve efeito sobre a aquisição inicial. B, Trials ao critério sobre a mudança para a tarefa de resposta (&quot;Shift&quot;) após as perfusões pré-frontal medial de solução salina ou bupivacaína no dia turno. Inactivação do córtex pré-frontal prejudicada a mudança de estratégia para a tarefa de resposta.C, Tipos de erros cometidos pelos animais no dia turno. Inactivação prefrontal antes da tarefa deslocamento (grupo de &quot;sal-Bupi&quot;) conduziu a um aumento em erros perseverativos semelhante. *, P &lt;0,05 vs soro fisiológico salino. Este valor foi modificado a partir Floresco et al. 20 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/52387/52387fig2large.jpg" target="_blank">Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig3highres.jpg" /> Figura 3. A inativação do córtex pré-frontal Deixa Reversão Aprender intacta. A, Trials ao critério durante a formação inicial de discriminação resposta por ratos que, posteriormente, receber infusões de bupivacaína (Bupi) salina ou para o córtex pré-frontal medial antes do treino reversão. Não foram observadas diferenças. BTrials ao critério durante a inversão da discriminação resposta, após as perfusões medial prefrontal de solução salina ou bupivacaína. Prefrontal inativação não prejudicar o aprendizado reversão. Este valor foi modificado a partir Floresco et al 20. Os dados apresentados na Figura 4 fornece um exemplo de como exigindo a realização de ensaios para ratos &quot;lembrete&quot; usando a regra de idade antes de uma mudança de estratégia pode ajudar na interpretação de dados. Neste estudo (Enomotor e Floresco, observações não publicadas), os ratos foram pareados por desempenho na aquisição de uma regra de indicação visual no Dia 1 (Figura 4A). No dia 2, os ratos receberam veículo ou 0,2 mg / kg haloperidol. No início da sessão de testes Dia 2, eles receberam 20 ensaios em que eles eram obrigados a responder usando a regra de sinalização visual adquirida no dia 1, após o qual a regra ligado a meio da sessão para a discriminação de resposta. Como apresentado na Figura 4B, este tratamento prejudicada recuperação da regra sugestão visual durante os primeiros 20 ensaios lembrete da sessão. Posteriormente, os ratos tratados com haloperidol necessários menos ensaios para alcançar o critério (Figura 4C) e cometeram menos erros perseverativos (Figura 4D) sobre a mudança de estratégia. Note-se que se não tivéssemos usado os ensaios lembrete antes da mudança, esses dados podem ter sido interpretadas como uma melhoria na mudança do set por haloperidol. No entanto, o comprometimento durante a fase de recuperação de regra sugere que estes efeitos são melhor compreendidos como memória prejudicada para a regra previamente adquiridos, o que pode ter levado a menos conflito resposta quando os ratos foram obrigados a aprender uma nova regra e, portanto, mais rápido mudando. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig4highres.jpg" /> Figura 4. Prejudicada Rule Retrieval e Facilitado Set-deslocando Induzida por Haloperidol tratamento. Um, Ensaios com o critério de discriminação indicação visual de ratos que estavam a receber veículo (solução salina) ou o antagonista de receptores D2 da dopamina haloperidol (0,2 mg / kg) antes da estratégia deslocando sequência no dia seguinte. Animais de ambos os grupos apresentaram desempenho pré-droga comparáveis. B, No início de testes no dia 2, os ratos receberam 20 ensaios lembrete onde foram necessários para continuar a responder usando a regra de indicação visual do dia 1. O tratamento com haloperidol diminuiu significativamente a precisão durante estes lembrete ensaios. C, depois dos testes de lembrete 20, a regra mudou no meio da sessão para a discriminação de resposta. Haloperidol ratos tratados necessários menos ensaios para atingir critério durante o turno. D. tratamento Haloperidol também reduziu erros perseverativos. Embora estes dados poderiam sugerir um melhor desempenho, o comprometimento em exibição recuperação regra em B </strong&gt; indica que o aparente &quot;mudança de estratégia reforçada&quot; é mais provável atribuída à redução da interferência do Estado anteriormente adquirido. Enomoto e Floresco, observações não publicadas. *, p &lt;0,05 vs. veículo. A manipulação lesão do hipocampo ventral neonatal (NVHL) tem sido utilizado para modelar alguns aspectos da esquizofrenia em ratos 28, particularmente disfunções cognitivas 29,30. Resumidamente, uma lesão excitotóxica é administrado para o hipocampo de ratos com 7 dias de idade, e o teste é realizado em adultos (60+ dias pós-parto). . Estes modelos a trajetória de desenvolvimento hipótese de esquizofrenia 28 Figura 5 ilustra o desempenho de ratos NVHL e controle sobre a versão de pré-exposta do Set-Shifting: Resposta ao Cue sequência ratos NVHL não sejam prejudicadas em aprender a primeira regra (Response / &quot;Set. &quot;, Figura 5A), mas são drasticamente prejudicada<html> a mudar para a nova regra (Cue / &quot;Shift&quot;), como mostrado pelo aumento do número de ensaios necessários para atingir o critério (Figura 5B). Além disso, este défice foi devido principalmente a um aumento na perseverativos erros, como mostrado na Figura 5C, sugerindo anomalias pré-frontal 20,21. Esses resultados confirmam os achados de estratégia prejudicada deslocando em animais NVHL usando a tarefa de cross-labirinto 29. Semelhante aos dados de animais prefrontally-inativadas mostradas acima, animais NVHL não foram prejudicados pelo aprendizado reverso (Figura 6A, B), apesar de terem sido mais lento para responder (Figura 6C, D). Este achado negativo implica que a estratégia observada deslocando déficits não são atribuíveis a uma simples incapacidade para alternar entre estímulos 21. es.jpg &quot;/&gt; Figura 5. prejudicada Set-Shifting no Modelo NVHL de Esquizofrenia. Desempenho da versão de pré-exposição dos animais de controlo sequência (Response-to-Cue) em NVHL de mudança de set e sham. A, animais NVHL se mostravam íntegras na Response (&quot;Set&quot;) tarefa. B, porém, os animais NVHL necessários significativamente mais testes do que Shams para chegar a critério da Cue Visual (&quot;Shift&quot;) tarefa. C, erros no dia &quot;Shift&quot;. Animais NVHL mais erros perseverativos que os animais sham, mas não diferiu em erros regressivos ou nunca reforçados. *, P &lt;0,05 vs. farsa. Este valor foi modificado a partir Placek et al 21. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig6highres.jpg" /> Figura 6. Falta de NVHL Imparidade de aprendizagem reversa. <strong&gt; A, B, NVHL e animais sham não diferem na sua capacidade de adquirir tanto a tarefa de aprendizagem inicial de resposta (&quot;Set&quot;), ou de Reversão Response. C, D, animais NVHL eram mais lentos que Shams para responder tanto no &quot;Set&quot; e as tarefas de &quot;inversão&quot;. Este valor foi modificado a partir Placek et al 21. Finalmente, o teste piloto indicou que os animais são praticamente incapazes de aprender uma reversão da tarefa Cue, ou seja, para pressionar a alavanca no lado oposto à luz estímulo iluminado. Cinco dos seis animais testados completou 450 testes de reversão (3 dias) sem atingir critério, eo sexto animal necessária 418 tentativas (Brady, observações não publicadas; dados não mostrados). Isto é provavelmente porque as luzes de estímulo são pistas muito importantes e atrativos que tornam muito difícil para os ratos para dirigir responder longe deles. Assim, esta seqüência de testes não é recommended.

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Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Procedimentos operantes para avaliar a flexibilidade comportamental em ratos

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

operant-procedures-for-assessing-behavioral-flexibility-in-rats

Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Behavior

20.7K visualizações.  St. Mary's College of Maryland. The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks. 

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A Fully Automated Rodent Conditioning Protocol for Sensorimotor Integration and Cognitive Control Experiments

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. Higher cognitive functions that require precise control over sensorimotor responses such as decision-making and attentional modulation, however, are typically assessed in nonhuman primates. Despite the richness of primate behavior that allows multiple variants of these functions to be studied, the rodent model remains an attractive, cost-effective alternative to primate models. Furthermore, the ability to fully automate operant conditioning in rodents adds unique advantages over the labor intensive training of nonhuman primates while studying a broad range of these complex functions.
Here, we introduce a protocol for operantly conditioning rats on performing working memory tasks. During critical epochs of the task, the protocol ensures that the animal's overt movement is minimized by requiring the animal to 'fixate' until a Go cue is delivered, akin to nonhuman primate experimental design. A simple two alternative forced choice task is implemented to demonstrate the performance. We discuss the application of this paradigm to other tasks.

A fully automated protocol for rodent operant conditioning is proposed. The protocol relies on precise temporal control of behavioral events to investigate the extent to which this control influences neural activity underlying sensorimotor integration and cognitive control experiments.

Um totalmente automatizada Roedor Condicionado Protocolo para Sensorimotor Integração e Experimentos controle cognitivo

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. ...

Comportamento

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

A Task Attentional Set Shifting: uma certa flexibilidade cognitiva em ratos

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Um operante intra / extra-dimensional Set-shift-Tarefa para ratos

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

Pavlovian Conditioned Approach Training in Rats

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the attribution of incentive salience, or the transformation of neutral stimuli into attractive, &#34;wanted&#39; stimuli capable of motivating behavior. Pavlovian conditioned approach (PCA) develops after the response-independent presentation of a conditioned stimulus (CS; e.g., a lever) that predicts the delivery of an unconditioned stimulus (US; e.g., a food pellet) and can be used to measure incentive salience. During training, three patterns of conditioned responses (CRs) can develop: sign-tracking behavior (CS-directed CR), goal-tracking behavior (US-directed CR), and an intermediate response (both CRs). Sign-trackers attribute incentive salience to reward-related cues and are more vulnerable to cue-induced reinstatement of drug-seeking as well as other addiction-related behaviors, making PCA a potentially valuable procedure for studying addiction vulnerability. Here, we describe materials and methods used to elicit PCA behavior from rats as well as analyze and interpret PCA behavior in individual experiments.

Here, we present a protocol to elicit Pavlovian conditioned approach behavior in rats. This procedure can be used to measure individual differences in the tendency to approach and attribute incentive salience to reward-related cues and investigate addiction vulnerability.

Formação Abordagem Condicionada pavloviano em Ratos

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the ...

The Rodent Psychomotor Vigilance Test (rPVT): A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article describes a rodent version of the PVT&#8212;termed the &#34;rPVT&#34;&#8212;that measures similar aspects of attention (i.e., performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention). Data are presented that demonstrate both the short- and long-term usefulness of the rPVT when employed with laboratory rats. Rats easily learn the rPVT, and learning to perform the basic procedure takes less than two weeks of training. Once acquired, rat performances in the rPVT show a high degree of similarity to these same performance measures in the human PVT, including similarities in, lapses in attention, reaction times, vigilance decrements across session time (i.e., the human &#34;time-on-task&#34; effects), and the response-stimulus interval (RSI) effect described for humans. Thus the rPVT can be an extremely valuable tool for assessing the effects of a wide range of variables on sustained attention quite similar to human PVT performances, and thus can be useful for developing novel treatments for neurobehavioral dysfunctions.

The Rodent Psychomotor Vigilance Test rPVT: A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

A rat version of the human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is described that measures aspects of attention similar to those measured with the human PVT, including aspects of human vigilance such as performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention.

O psicomotora Teste Rodent Vigilância (rPVT): um método para avaliar Neurobehavioral Desempenho em ratos e camundongos

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

Novas Variações para estratégia definida de mudança no Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

The Knob Supination Task: A Semi-automated Method for Assessing Forelimb Function in Rats

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity largely use video analysis of reaching or food manipulation. While these tasks are easy to implement and are robust across disease models, they are subjective and laborious for the experimenter. Automating traditional tasks or creating new automated tasks can make the tasks more efficient, objective, and quantitative. Since rats are less dexterous than primates, central nervous system (CNS) injury produces more subtle deficits in dexterity, however, supination is highly affected in rodents and crucial to hand function in primates. Therefore, we designed a semi-automated task that measures forelimb supination in rats. Rats are trained to reach and grasp a knob-shaped manipulandum and turn the manipulandum in supination to receive a reward. Rats can acquire the skill within 20 &plusmn; 5 days. While the early part of training is highly supervised, much of the training is done without direct supervision. The task reliably and reproducibly captures subtle deficits after injury and shows functional recovery that accurately reflects clinical recovery curves. Analysis of data is performed by specialized software through a graphical user interface that is designed to be intuitive. We also give solutions to common problems encountered during training, and show that minor corrections to behavior early in training produce reliable acquisition of supination. Thus, the knob supination task provides efficient and quantitative evaluation of a critical movement for dexterity in rats.

This manuscript describes a semi-automated task that quantifies supination in rats. Rats reach, grasp, and supinate a spherical manipulandum. The rat is rewarded with a pellet if the turn angle exceeds a criterion set by the user. This task increases throughput, sensitivity to injury, and objectivity compared to traditional tasks.

A tarefa de supinação de botão: Um método semi-automático para avaliar a função do Forelimb em ratos

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity ...

Three Laboratory Procedures for Assessing Different Manifestations of Impulsivity in Rats

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is a meaningful concept because it is associated with psychiatric conditions in humans and with maladaptive behavior in non-human animals. It is believed that impulsivity is composed of separate factors. There are laboratory protocols devised to assess each of these factors using standardized automated equipment. Delay discounting is associated with the incapacity to be motivated by delayed outcomes. This factor is evaluated through intertemporal choice protocols, which consist&#160;of presenting the individual with a choice situation involving an immediate reward and a larger but delayed reward. Response inhibition deficit is associated with the incapacity to withhold prepotent responses. Differential reinforcement of low rates (DLR) and feature-negative discrimination protocols assess the response inhibition deficit factor of impulsivity. The former imposes a condition to a motivated individual in which most wait a minimum period of time for a response to be rewarded. The latter evaluates the capacity of individuals to refrain from food seeking responses when a signal of the absence of food is presented. The purpose of these protocols is to construct an objective quantitative measure of impulsivity, which serves to make cross-species comparisons, allowing the possibility of translational research. The advantages of these particular protocols include their easy set-up and application, which stems from the relatively small amount of equipment needed and the automated nature of these protocols.

We present three protocols that assess different forms of impulsivity in rats and other small mammals. Intertemporal choice procedures evaluate the tendency to discount the value of delayed outcomes. Differential reinforcement of low rates and feature-negative discrimination evaluate response inhibition capacity with and without punishment for inappropriate responses, respectively.

Três procedimentos de laboratório para avaliar diferentes manifestações de impulsividade em ratos

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

Avaliação dos efeitos do estresse na flexibilidade cognitiva usando um paradigma de mudança de estratégia operante

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...

Gathering Self-Initiated Rat Behavioral Data to Characterize Post-Stroke Deficits

Behavioral testing in rat models is frequently utilized for diverse purposes, including psychological, biomedical, and behavioral research. Many traditional approaches involve individual, one-on-one testing sessions between a single researcher and each animal in an experiment. This setup can be very time consuming for the researcher, and their presence may impact the behavioral data in unwanted ways. Additionally, traditional caging for rat research imposes a lack of enrichment, exercise, and socialization that would normally be typical for the species, and this context may also skew the results of behavioral data. Overcoming these limitations may be worthwhile for several research applications, including the study of acquired brain injury. Here, an example method is presented for automatically training and testing individual rat behavior in a colony cage without the presence of humans. Radio frequency identification can be utilized to tailor sessions to the individual rat. The validation of this system occurred in the example context of measuring skilled forelimb motor performance before and after stroke. Traditional characteristics of post-stroke behavioral impairments and novel measures enabled by the system are measured, including success rate, various aspects of pull force, bout analysis, initiation rate and patterns, session duration, and circadian patterns. These variables can be collected automatically with few limitations; though the apparatus removes experimental control of exposure, timing and practice, the validation produced reasonable consistency in these variables from animal to animal.

A system for acquiring data from self-initiated individual behavior sessions within a social colony cage setting is presented. The efficacy of this system is demonstrated using an automated skilled reach assessment, enabling the characterization of post-stroke motor impairments, potential behavioral alterations related to motivation, circadian variations, and other innovative dependent variables.