We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N&#176;268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).

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The authors declare that they have no financial conflicts of interest.

이 연구에서 우리는 소설이 안정적으로 반전 학습, 주의력 세트의 형성과 이동을 통해인지 적 유연성을 측정 할 수있는 마우스 두 개의 챔버 ID / ED &quot;오페론&quot;작업을 자동으로 제시한다. 이 패러다임은 WCST와 일반적으로 인간과 인간이 아닌 영장류에 사용되는 ID / ED 작업 유사 및 설치류에 대한 이전 버전의 주요 한계를 극복한다. 이 오페론 패러다임이 큰 약물 및 / 또는 병진 의학에 높은 관련성 마우스의인지 (DYS)에 관련된 기능 유전자 검사를위한 새로운 효과적인 도구로 사용할 수 있습니다. 이 자동화 된 태스크는 설치류 용 이전에 사용 된 ID / ED 태스크에 비해 다음과 같은 장점이있다 : (1) 이는 (설명서 버전보다 덜 노동 집약적 인 절차를 가지고 예를 들면, 소프트웨어가 크게하여 간섭을 감소 과제의 모든 위상을 조절한다. 실험자); (2) 측정 parame의 주관성의 모든 소스를 제거TERS (예, 실험 동물이 실제로 선택 응답했다 여부를 판단 할 필요가 없다); (3) 마우스는 응답을 위해 보강 관련된 큐를 수행 할 수있는 가능성 (즉, 보상은 항상 자동적으로 중심 잡지에서 제공된다) 제거; (4) 임의의 환경 조건을 피할 수 (예를 들어, 미로와 다른 크기 / 재료에있어서, 수동으로 제조 큐 자극의 사용의 사용); (5)이 임상에서 사용 동등한 인간 작업에 따라, 서로 다른 자극의 넓은 범위의 세 가지 치수의 조작을 허용한다. 여기에서 우리는 쥐에서 데이터를 제시하지만, 비슷한 장점은 쥐에 대해도 예상 할 수 있습니다. EDS의 비교 예에서 I) 열악한 성능 : areliable 주의력 집합 변속 성능을 식별하기 위해 이용 될 수있는 내부 구조체 - 유효 파라미터는 태스크의 중요한 단계가있다이전 단계 II) IDS2에 IDS에서 일반적인 개선 ED; ⅲ) 연속 반전 단계에서 특정 개선, 더 많은 동물이 내 세트 역전의 훈련으로, 더 나은 후속 내 세트 (20)를 전환은에서 수행해야한다 EDS 비교 EDSRe에 ⅳ) 더 나은 성능. 이 소설 ID / ED 오페론 작업은 CANTAB ID / ED 작업을 사용 영장류 및 버전 12, 13을 &quot;파고&quot;설명서를 사용하여 설치류에서 기존의 연구와 일치하는 모든 기능을 제공합니다. 또한,이 자동화 된 작업의 각 단계에 관계없이 (즉, 냄새, 질감과 빛) (19) 사용 관련 / 관련이없는 차원의 시험 해당하는 번호를 알게되었다. 이 사용되는 모든 자극 비슷한 돌출이 있고 주의력 세트 형성 및 / 또는 이동에 적합한 것을 보여 주었다. 우리의 실험은 EDS 해결에 어려움이 또한 응답 대기 시간의 증가에 의해 강조되고 있음을 입증. 처리 시간증가 열심히 차별 (21) 중 최적의 정확성을 유지합니다. 따라서, (18)을 해결하는 정보 처리, 의사 결정 및 문제의 속도의 지표로 응답하는 지연을 고려하여, EDS 동안 느린 대기 시간 설정 변속을 해결하는데 어려움에 직면 채용 전략을 반영하는 것이다. 우리는 새로운 장치가 효과적으로 더 &#39;전통적인&#39;주의력 세트 시프트 패러다임 (즉, 이차원) 시험에 걸쳐 두 개의 치수를 이용하여 사용될 수 있음을 도시했거나 함께 부착 된 세트 패러다임 사용을 의미 세 가지 차원. 관심 영역인지에 따라, 가장 적합한 프로토콜을 선택할 수있다. 이러한 패러다임 모두는 이전 인간, 영장류 및 설치류 7,12-17에 사용되어왔다. 그러나, 고착에 설정된 절차와 오전입니다 설정 이동의 다른 구성 요소를 구별 할 수있다인간의 환자 7,22에서 전두엽의 기능을 선택적으로 측정 광석. 또한, 이차원 패러다임에서 발생할 수있는 하나의 문제는 바이어스 결과를 알게 무관 수도있다. 배운 무관의 perseveration이 참석, 7 무관, 과거 정보에 대해 배울 수 없음을 의미한다. 피사체가 이전에 무관 차원 관심을 전환하는 데 필요로이 상황은, 이차원 패러다임의 EDS 단계에서 일어날 수있다. 이 경우, EDS 결핍으로 인해 이전에 중요한 치수 및 / 또는 현재 이전 무관 차원 주목 시프트 무능력 멀리 주목 시프트 무능력인지 분별 기본적 불가​​능하다. 장애는 단지 이전에 피드백을 강화과의 랜덤 협회 무관 만든 차원에 응답의 활성 억제를 반영 할 수있다. 한편, 부착 된 세트의 콘시 조건은, 새로운 관련 차원으로 이동하지 않으면 이전에 경험하지었기 때문에이 차원에 대한 사전 학습에 기인 할 수 없습니다. 실패, 따라서 이전에 관련 치수 perseveration을 반영한다. 결론적으로, 경우에도 &#39;부착 된 세트&#39;와 &#39;두 차원&#39;주의력이 설정 이동 유사한 결과가 발생할 수 있습니다 패러다임을, 우리가 명시 적으로 선호하는 부착 된 세트 perseveration 이유가 논의 정상적인 야생형 생쥐에서 위.

주의력 설정 이동은인지 적 유연성과 집행 기능을 하나의 척도이다. 그것은 임의의 내부 규칙 ( &quot;인지-주의력 세트&quot;) 사이를 전환 할 수있는 능력을 의미한다. 인간 주의력 설정 변속인지 유연성을 측정하기 위해 가장 널리 사용되는 신경 심리학 적 작업은 위스콘신 카드 정렬 검사 (WCST) (2) 및 더 최근의 더 정교한 버전 : 인트라 여분 차원 주의력 세트 시프트 (ID / 캠브리지 신경 심리 검사 자동화 된 배터리 (CANTAB) 3,4의 ED). 이러한 작업은 자폐증 5 포함한 정신 장애, 정신 분열증 (6), 파킨슨 병 (7), 강박 장애 (8) 및 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (9)의 넓은 범위에서 특정 이상인지를 식별하기 위해 사용되어왔다. 임상 적 관련성과 WCST와 ID의 고체 방법 론적 접근 / ED 테스트는 AT &amp; T가전임상 연구에서 10, 11과 동일한 시험 구현 racted 관심. 이러한 작업은 동일한 차원에서 관심의 이동, 이러한 차별적 학습, 반전 학습, 주의력 세트의 형성과 같은 다른인지 능력의 동일한 주제 내에서 선택적으로 측정 할 수 (. 즉, 내 차원 이동 : IDS)과 다른 사이 지각 차원 (즉, 여분의 차원 이동 :. EDS). 별개의 뇌 회로뿐만 아니라 병리학은 다양한 방법으로 이들 고유인지 기능을 변경할 수 있기 때문에 중요하다. 예를 들어, 이중 해리 또는 기능적 전문화 효과 (설치류) / 중간 (원숭이와 인간) 측면과 주의력 설정 이동 작업에서 PFC의 궤도 영역 사이 입증되었다. 안와 전두엽 피질 이러한 작업의 반전 단계에서 더 복잡하지만, 횡 / PFC 내측 영역은 여분 차원 변속 단에 적용12-14. 영장류 이러한 주의력 설정 이동 테스트 설치류 버전은 성공적으로 13-16를 생성하고있다. 그러나, 이들 설치류 버전의 일부 측면들은 애플리케이션 및 사용을 제한하고있다. 예를 들어, 이러한 작업은 수동으로 실행되며, 따라서 매우 노동 집약적 및 표준화하기 어렵다. 또한, 내측 자극 식품 강화제의 존재는 열을 선택 결정에 응답 동물과 바이어스 전위의 모호한 해석을 초래할 것이다. 이러한 특성 시험의 처리량과, 더 중요하게, 대규모 유전자 및 / 또는 약물 스크리닝 연구에의 응용을 제한하고있다. 이러한 한계를 극복하고, 설치류에서 ID / ED 시프트 패러다임의 응용 가능성을 향상시키기 위해, 여기 마우스에서인지 유연성을 테스트하는 신규 한 개의 챔버 조건화 기반 태스크를 제안한다. 이 신규 작업 밀접 인간 및 비에서 사용될 ID / ED 태스크를 본뜬영장류와 설치류 이전 버전의 문제를 우회.

<table><tbody><tr><td>Plexiglas walls and aluminum floor</td><td>Custom made</td><td></td><td>(16 x 16 x 16 cm for each chamber)</td></tr><tr><td>Plexiglas door&amp;nbsp;</td><td>Custom made</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PC</td><td>Dell Inc.</td><td></td><td></td></tr><tr><td>MED-PC IV software&amp;nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>custom made</td><td>Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages</td></tr><tr><td>Nose-poke hole&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-314M</td><td></td></tr><tr><td>Food magazine&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-303M</td><td></td></tr><tr><td>Pellet dispenser for food reinforcement&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-203-14P</td><td></td></tr><tr><td>Houselight&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-315M</td><td></td></tr><tr><td>Dilution olfactometer&amp;nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-275</td><td></td></tr><tr><td>Liquid odorants</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td></td><td>(see Table 1)</td></tr><tr><td>Mineral oil</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td>M5904</td><td></td></tr><tr><td>Air pump and vacuum</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-280</td><td>Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial</td></tr><tr><td>Light-emitting diodes (LED)</td><td></td><td></td><td>High-intensity, transparent gem, 3 mm</td></tr><tr><td>Floor textures</td><td></td><td></td><td>3x3 cm</td></tr><tr><td>Reinforcement pellets</td><td>TestDiet</td><td>5TUL 14mg</td><td>For mice</td></tr></tbody></table>

an operant intra-/extra-dimensional set-shift task for mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

도 2는 ID / ED 태스크의 예를 도시한다. 자극 (중 &#39;차별 1&#39;또는 &#39;차별 2&#39;)의 쌍 무작위로 각 단계에 표시되고, 마우스를 각 쌍의 올바른 자극을 선택해야합니다. 이 예제 테이블에서 올바른 모범는 굵은 글씨로보고됩니다. 첫 번째 단계 (SD 또는 단순 차별)에서, 두 개의 코 포크 구멍에 제시된 자극 입체적 차이 중 하나 (예, O1 : O2 대 바닐라 : 라벤더) 마우스가 (예를 들어, O1) 올바른 모범을 선택하는 보상한다. 피사체가 교란 인자로서 도입이 단계에서 기준, 다음 단계 (CD 또는 화합물 차별) 시작, 중요한 치수 동일한 모범 번째의 모범 랜덤 중첩 제시되지만 무관 사이즈 (도달하면 예를 들어, L1 :. 푸른 빛 vs.L2 : 황색). 두 개의 다른 차별이 단계 (eithe 가능하다R &#39;차별 1&#39;또는 &#39;차별 2&#39;). 다음 단계 (CDRE 또는 복합 차별 반전)에서 보상 사태는 반전되지만 모범과 관련 치수는 변경되지 않습니다 : 마우스가 이전에 정확한 자극 (예, 라벤더 냄새가 지금 보상) 지금 잘못된 것을 배울 수있다. 다음 단계 (IDS 또는 내부 차원 이동), 새로운 모범 (냄새 및 조명 모두)를 도입하고 있지만 (이 예에서는 냄새) 관련 차원에서 동일하게 유지됩니다 (예를 들어, 딸기는 올바른 선택입니다). 다음 단계 (IDR 또는 내부 차원 반전)에서 보상 사태는 역전된다. 제 2 내부 차원 시프트 (IDS2와 반전) 후에, 새로운 모범이 중요한 치수가 변경되는 추가적인 차원 시프트 (EDS)를 테스트하기 위해 도입된다. T2 대 거친 사포 : &#39;부착 된 세트&#39;EDS에서 마우스가 새로운 차원 (예를 들어, 텍스처, T1에 초점이 미세 사를ndpaper),이 경우, 냄새에 앞서 관련된 치수 ()는 현재 무관 차원된다. &quot;이차원 &#39;EDS (이 경우에, 광) 이전에 무관 차원 해주기 중요한 치수이다. 마지막 단계 (EDSRe 또는 여분의 차원 반전)에서 보상 사태는 역전된다. 신뢰성있는 결과를 얻기 위해, 태스크에 사용 자극 치수는 동등하게 잘 알게 될 것이다. 도 3에 도시 된 바와 같이, 이러한 신규의 장치에서의 시각, 촉각 및 악취 차별 유사한 필요한 시간 (F (2, 64) = 0.36; p = 0.69)과 유사한 시험 번호 (F (2, 64) = 0.059; p = 0.94)을 동물에 관계없이 표시 사이즈 간단한 차별을 수행 할 수 있음을 시사 기준에 도달한다. 신뢰성 주의력 세트 태스크 (P)의 시험 단계에 걸쳐 개발되어 있으면설치류 및 영장류 12, 13의 이전 연구에서보고 된 정상적인 야생형 마우스의 erformance는, 이전 및 다음 단계에 비해 EDS 단계에서 가난해야한다. 특히, 시간 및 조건을 달성하는 데 필요한 시험의 강력한 증가 IDS 단계에 비해 EDS에서 발견되어야한다. (; P &lt;0.0001 F (8,168) = 9.23) 및 시간 ( &#39;부착 된 세트&#39;프로토콜 우리의 실험에서,도 4에 도시 된 바와 같이, 마우스의 성능 분석은 차별 시련의 수에 대한 효과를 밝혀 기준에 도달하는 데 필요한 P &lt;0.0001), F (8168)는 8.62을 =. 실제로, 마우스 실험에 필요한 더 많은 시간은 CD, IDS, IDS2 EDSRe 단계와 비교 단계 EDS를 해결하기 (p &lt;0.05;도 4A-B 참조). 마찬가지로, &#39;이차원&#39;프로토콜 (도 5)에서 테스트의 성능 분석 실험 번호에 대한 상당한 효과를 판정 하였다 (F (8,72) = 30.66; P &lt;0.005)와 시간 (F (8,72) = 4.65; P &lt;0.0005)의 기준에 도달 할 필요가 있었다. 실제로, 우리는 필요 이상의 실험 마우스 (p &lt;0.05) 및 시간 (P &lt;0.05)가 CD, IDS, IDS2 및 EDSRe (도 5A-B)에 비해 EDS를 해결할 수 있음을 보여준다. 이동 능력의 차이는 다른 차원에서 테스트 마우스 사이에 관찰 될 수 없습니다. 정상 야생형 마우스에서, 제 반전 학습 (예., CDRE)가 초기 판정 (즉, CD)에 비해 더 어렵다. 이 단계를 완료하기 위해, 더 많은 시간 (그림 4-5B P &lt;0.05), 계약에,도 4 및도 5에서 증거로, 마우스는 더 시험 (그림 4-5A P &lt;0.05)를 필요로했다. 우리는 둘 다 &#39;에-설정 붙어&#39;와 &#39;두 차원&#39;프로토콜과 우리의 실험에서 보여 더욱이, 반전 성능은 IDS2Re에 IDSRe하는 CDRE에서 개선 될 전망이다. 이 resulTS 추가 작업을 통해 주의력 세트의 형성의 증거를 강화. 작업 전반에 걸쳐, 마우스는 연속적인 단계를 통해 응답하는 자신의 속도를 개선한다. 따라서, 대응하는 지연의 분석은 상당한 효과 판정 (; p &lt;0.0001 F (8,200) = 42.59)을 보였다. 그림 4C의 대표적인 결과에 의해 입증 된 바와 같이 특히, 대기 시간이 감소 하였다 (p &lt;0.0005) IDS, CD 및 SD 단계에서 그와 비교된다 IDS2 단계에 찌를. 또한, 지연 시간과 이전 IDS2 IDS2Re 연속 EDSRe 단계 (p &lt;0.05)에 비해 EDS 단계 동안 증가 대응할. 이러한 결과 라인에서 대기 시간의 분석은 &#39;두 차원&#39;작업 중에 응답은 차별의 중요한 효과 (; P &lt;0.0005 F (7,63) = 9.98)를 보였다. 도 5c에 도시 된 바와 같이, 대기 시간은 w 선택하도록이전과 IDS2 IDS2Re 연속 EDSRe (p &lt;0.05)과 비교시 증가 된 EDS로. 대응하는 처리 지연이 결정 단계 (18)의 지수로 간주 되었기 때문에, 이러한 결과는 상기 마우스는 EDS 동안 새로운 차별적 규칙 처리 몇 가지 문제가 발생했음을 제시한다. 야생형 마우스 (도 4-5)의 행동의 성능에 기초하여, 우리는 각 실험 그룹 (R 전력 분석에 의해) 샘플 크기의 최소한 8되어야한다고 결정했다. <img alt="그림 3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> 빛, 냄새와 질감의 그림 3. 간단한 차별은 동일합니다. 시험 (A) 번호 만 빛, 냄새 또는 질감 자극 간단한 차별의 기준에 도달하는 데 필요한 (B) 시간. 값은 그림 2-4에 걸쳐 ± SEM을 의미 나타냅니다. 데이터 오라ginally에 발표 된 &#39;궁극적 인 인트라과 Extradimensional 주의력 마우스에 대한 작업을 세트 시프 팅&#39;(19). <img alt="그림 4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> 도 4 야생형 C57BL6J 수컷 쥐 (분) &#39;고착에 설정된 &quot;ID / ED 오페론 태스크. (A) 시험, (B) 시간 성능의 상이한 단계의 기준에 도달하는 데 필요한 일 &#39;고착에 설정된&#39;ID / ED 패러다임을 사용하여 ID / ED 오페론 작업. (C) 시간 (초) 디바이더 도어의 개폐 작업의 다른 단계 동안 코 - 포크 응답 (응답 지연 시간) 사이에 경과. 마우스 (26)의 총 시험 하였다; 4 쥐들은 안정적으로 훈련 기간 동안 음식 강화를 검색 할 수 파고되지 않았기 때문에 제외 또는 전자를 완료 할 수 없었습니다되었다ntire 절차. * P &lt;CD, IDS, IDS2, IDS2Re 및 EDSRe 대 0.05; B : * P는 &lt;CD, IDS2, IDS2Re 및 EDSRe 대 0.05. A와 B : #p를 &lt;0.05, ## P &lt;CD, IDSRe 및 IDS2Re 대 0.005. C : * P는 &lt;IDS2, IDS2Re 및 EDSRe 대 0.05. 마우스는 그림 3-4에보고 된 모든 실험에서 5-9일에서 전체 작업을 완료 할 수 있었다합니다. 데이터는 원래 &#39;궁극적 인 인트라과 Extradimensional 주의력 마우스에 대한 작업을 세트 시프 팅&#39;(19)에 발표했다. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> 도 5. &#39;이차원&#39;야생형 C57BL6J 수컷 마우스 성능 ID / ED태스크 오페론. (A) 시험, (B) 시간 (분) 및 이차원 패러다임을 사용하여 ID / ED 오페론 태스크의 다른 단계에서의 기준에 도달하는 데 필요한 일. (C) 시간 (초) 디바이더 도어의 개폐 작업의 다른 단계 동안 코 - 포크 응답 (응답 지연 시간) 사이에 경과. 마우스 (13)의 총 시험 하였다; 3 생쥐들은 훈련 기간 동안 안정적으로 음식물 보강을 검색하는 파고되지 않았기 때문에 배제 또는 전체 절차를 완료 할 수 없었다 하였다. A와 B : #p를 &lt;CD 및 IDS2Re 대 0.05, CD, IDS, IDS2, EDSRe 대 * P &lt;0.05. C : * P는 &lt;IDS2, IDS2Re 및 EDSRe 대 0.05. 데이터는 원래 &#39;궁극적 인 인트라과 Extradimensional 주의력 마우스에 대한 작업을 세트 시프 팅&#39;(19)에 발표했다. <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">여기를 클릭하십시오</a>이 그림의 더 큰 버전을 볼 수 있습니다. <img alt="그림 6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> 프로토콜의 전체 절차의 그림 6. 타임 라인은 ID / ED 작업을 테스트합니다. <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> 단계 </td><td> 기술 </td><td> 추가 참고 </td><td> 참조 </td></tr><tr><td> 간단한 차별 (SD) </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> 복합 차별 (CD) </td><td> 자극은 인간의 작업에서, 또는 설치류에 대한 질감과 냄새 자극 사이의 시각적 자극에 대한 색상과 모양 등이 지각 차원에서 변화 </td><td></td><td></td></tr><tr><td> 학습 반전 (CDRE - IDSRe - IDS2Re - EDSRe) </td><td> 두 모범지각 차원 내에서의 어떤 올바른 이전했다하는 것은 잘못된 것이 그 때문에 자신의 보강 사태가 반전이 그 반대) </td><td> 시리얼 반전 학습에서 성능이 연속 내의 세트 역전 향상됩니다. 따라서, 반전 스테이지 (예., CDRE는 IDSRe, IDS2Re)는 단지 다른 피질 영역의 기능을 평가하지 아니라 EDS 스테이지 도전 cognitive- 주의력 세트를 형성하기 위해 1)를 제공하고, 2) 비 의도적으로 미신 컨디셔닝 않도록 자극의 측면 </td><td> - 마우스의 안와 전두엽 피질의 병변 (Bissonette 등 2008 년.) 및 monkyes 장애인 반전 학습 (디아스 등., 1996) - 자기 공명는 반전 학습의 성능 동안 (오웬 2006 년 햄프셔) 안와 전두엽 피질의 활성화를 보여 주었다 </td></tr><tr><td> Intradimensional 변화 (IDS - IDS2) </td><td> 신규 모범이 도입되어 있지만, 동일한 치수 보강 </td><td> IDS 단계 s의중요한 내부 통제 등 정말 짜증나 (예.는 EDS는 IDS보다 더 어려울한다), 또한인지 - 주의력 세트를 형성에 기여 </td><td> PFC에 도파민 고갈은 주의력 세트 형성 (로빈스와 로버츠, 2007) 장애인. 6-OHDA 병변 원숭이 주의력 세트의 취득을 반영해야하는 마지막 (IDS5) 차별에 고전 감소 제 (IDS1)에서 오류의 감소를 보이지 않았다 </td></tr><tr><td rowspan="2"> Extradimensional 변화 (EDS) </td><td> &#39;갇혀 -에 - 설정&#39;프로토콜 : 이전에 관련이없는 자극 치수가 새로운 경기 부양 차원으로 대체 즉시 관련된다 </td><td> 새로운 관련 차원으로 이동하지 않으면 이전에 경험하지었기 때문에이 차원에 대한 사전 학습에 기인 할 수 없습니다. 실패, 따라서 이전에 관련 치수 perseveration 반영 </td><td> - mPFC 근래의 병변전자되었습니다 쇼 (외. 2008 년 Bissonette) 마우스에 EDS를 손상,하고 mokeys (디아스 등., 1996) - 전두엽 환자가 부착 된 세트 &#39;perseveration&#39;상태에서 손상되지만이 아닌 &#39;두 차원&#39;상태 (. 오웬 등, 1993) - 마우스에서 mPFC에서 도파민 변조 EDS 성능 (Papaleo 등 2008;.. Scheggia 등, 2014)와 쥐 (턴 브리지 등., 2004) </td></tr><tr><td> &#39;두 가지 차원&#39;프로토콜 : 이전에 관련이없는 차원이 강화된다 </td><td> (이 무관 될 때)하지만 그럼에도 불구하고, 피사체가 새로 관련된 차원에 관심을 집중할 할 수없는 이전에 관련 차원에서 멀리 관심을 이동 할 때 주의력 세트를 이동하는 명백한 오류가 발생할 수 있습니다 </td><td> - 쥐 mPFC (Birrell 브라운, 2000)의 병변 장애인 EDS 이동 - ventro-측면 PFC (햄프셔와 오웬, 2006)의 EDS 성능 동안의 fMRI가 표시되었습니다 활성화(60); </td></tr></tbody></table> 표 2. 작업 중에 다른 시험 구조에 관련된 뇌 영역의 역할을 어드레싱 병변에 대한 참조를 포함하고 약리학 적 연구 작업 단계의 ID / ED O 페론 태스크 설명의 단계.

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An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

마우스에 대한 조작 적 인트라 / 여분의 차원을 설정 교대 작업

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

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Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Behavior

12.1K 조회수.  Istituto Italiano di Tecnologia. Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

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The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

주의력 설정 쉬프트 작업 : 마우스의인지 적 유연성의 측정

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

연구

행동분석학

Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these processes is the ability to adjust behavior in response to changes in one&#8217;s environment (i.e., behavioral flexibility). These processes are essential to normal human behavior, and may be disrupted in diverse neuropsychiatric conditions, including schizophrenia, alcoholism, depression, stroke, and Alzheimer&#8217;s disease. Understanding of the neurobiology of executive functions has been greatly advanced by the availability of animal tasks for assessing discrete components of behavioral flexibility, particularly strategy shifting and reversal learning. While several types of tasks have been developed, most are non-automated, labor intensive, and allow testing of only one animal at a time. The recent development of automated, operant-based tasks for assessing behavioral flexibility streamlines testing, standardizes stimulus presentation and data recording, and dramatically improves throughput. Here, we describe automated strategy shifting and reversal tasks, using operant chambers controlled by custom written software programs. Using these tasks, we have shown that the medial prefrontal cortex governs strategy shifting but not reversal learning in the rat, similar to the dissociation observed in humans. Moreover, animals with a neonatal hippocampal lesion, a neurodevelopmental model of schizophrenia, are selectively impaired on the strategy shifting task but not the reversal task. The strategy shifting task also allows the identification of separate types of performance errors, each of which is attributable to distinct neural substrates. The availability of these automated tasks, and the evidence supporting the dissociable contributions of separate prefrontal areas, makes them particularly well-suited assays for the investigation of basic neurobiological processes as well as drug discovery and screening in disease models.

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

쥐의 행동 유연성을 평가하기위한 조작 적 절차

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

The Double-H Maze: A Robust Behavioral Test for Learning and Memory in Rodents

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their behavioral flexibility and required memory duration, the number of goals and pathways, and also the overall task complexity. A confounding feature in many of these tasks is the lack of control over the strategy employed by the rodents to reach the goal, e.g., allocentric (declarative-like) or egocentric (procedural) based strategies. The double-H maze is a novel water-escape memory task that addresses this issue, by allowing the experimenter to direct the type of strategy learned during the training period. The double-H maze is a transparent device, which consists of a central alleyway with three arms protruding on both sides, along with an escape platform submerged at the extremity of one of these arms.
Rats can be trained using an allocentric strategy by alternating the start position in the maze in an unpredictable manner (see protocol 1; &#167;4.7), thus requiring them to learn the location of the platform based on the available allothetic cues. Alternatively, an egocentric learning strategy (protocol 2; &#167;4.8) can be employed by releasing the rats from the same position during each trial, until they learn the procedural pattern required to reach the goal. This task has been proven to allow for the formation of stable memory traces.
Memory can be probed following the training period in a misleading probe trial, in which the starting position for the rats alternates. Following an egocentric learning paradigm, rats typically resort to an allocentric-based strategy, but only when their initial view on the extra-maze cues differs markedly from their original position. This task is ideally suited to explore the effects of drugs/perturbations on allocentric/egocentric memory performance, as well as the interactions between these two memory systems.

The goal of this protocol is to investigate spatial cognition in rodents. The double-H water maze is a novel test, which is particularly useful to elucidate the different components of learning, consolidation and memory, as well as the interplay of memory systems.

더블 H 미로 : 설치류의 강력한 행동 학습에 대한 테스트 및 메모리

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

전략의 새로운 변형 쥐에 세트-이동

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

T-maze Forced Alternation and Left-right Discrimination Tasks for Assessing Working and Reference Memory in Mice

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in rodents. In our laboratory, we evaluated the two types of memory in more than 30 strains of genetically engineered mice using the automated version of this apparatus. Here, we present the modified T-maze apparatus operated by a computer with a video-tracking system and our protocols in a movie format. The T-maze apparatus consists of runways partitioned off by sliding doors that can automatically open downward, each with a start box, a T-shaped alley, two boxes with automatic pellet dispensers at one side of the box, and two L-shaped alleys. Each L-shaped alley is connected to the start box so that mice can return to the start box, which excludes the effects of experimenter handling on mouse behavior. This apparatus also has an advantage that in vivo microdialysis, in vivo electrophysiology, and optogenetics techniques can be performed during T-maze performance because the doors are designed to go down into the floor. In this movie article, we describe T-maze tasks using the automated apparatus and the T-maze performance of &alpha;-CaMKII+/- mice, which are reported to show working memory deficits in the eight-arm radial maze task. Our data indicated that &alpha;-CaMKII+/- mice showed a working memory deficit, but no impairment of reference memory, and are consistent with previous findings using the eight-arm radial maze task, which supports the validity of our protocol. In addition, our data indicate that mutants tended to exhibit reversal learning deficits, suggesting that &alpha;-CaMKII deficiency causes reduced behavioral flexibility. Thus, the T-maze test using the modified automatic apparatus is useful for assessing working and reference memory and behavioral flexibility in mice.

This article presents the protocol of T-maze tests using a modified automated apparatus for assessing the learning and memory functions in mice.

T-미로 강제 교대 및 근무와 마우스의 레퍼런스 메모리를 평가하기위한 왼쪽 오른쪽 차별 작업

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in ...

신경과학

A Behavioral Assay for Investigating the Role of Spatial Memory During Instinctive Defense in Mice

Evolution has selected a repertoire of defensive behaviors that are essential for survival across all animal species. These behaviors are often stereotyped actions elicited in response to innately aversive sensory stimuli, but their success requires enough flexibility for adapting to different spatial environments, which can change rapidly. Here, we describe a behavioral assay to evaluate the influence of learned spatial knowledge on defensive behaviors in mice. We have adapted the widely used Barnes maze spatial memory assay to investigate how mice navigate to a shelter during escape responses to innately aversive sensory stimuli in a novel environment, and how they adapt to acute changes in the environment. This new assay is an ethological paradigm that does not require training and exploits the natural exploration patterns and navigation strategies in mice. We propose that the set of protocols described here are a powerful means of studying goal-directed behaviors and stimulus-triggered navigation, which should be of interest to both the fields of instinctive behaviors and spatial memory.

This protocol describes a behavioral assay, based on the Barnes maze test, to study how instinctive defensive actions are modified by the knowledge of spatial environment.

생쥐의 본능적 인 방어 하는 동안 공간 메모리의 역할을 조사에 대 한 행동 분석 결과

Evolution has selected a repertoire of defensive behaviors that are essential for survival across all animal species. These behaviors are often ...

Novel Object Recognition and Object Location Behavioral Testing in Mice on a Budget

Ethologically relevant behavioral testing is a critical component of any study that uses mouse models to study the cognitive effects of various physiological or pathological changes. The object location task (OLT) and the novel object recognition task (NORT) are two effective behavioral tasks commonly used to reveal the function and relative health of specific brain regions involved in memory. While both of these tests exploit the inherent preference of mice for the novelty to reveal memory for previously encountered objects, the OLT primarily evaluates spatial learning, which relies heavily on hippocampal activity. The NORT, in contrast, evaluates non-spatial learning of object identity, which relies on multiple brain regions. Both tasks require an open-field-testing arena, objects with equivalent intrinsic value to mice, appropriate environmental cues, and video recording equipment and the software. Commercially available systems, while convenient, can be costly. This manuscript details a simple, cost-effective method for building the arenas and setting up the equipment necessary to perform the OLT and NORT. Furthermore, the manuscript describes an efficient testing protocol that incorporates both OLT and NORT and provides typical methods for data acquisition and analysis, as well as representative results. Successful completion of these tests can provide valuable insight into the memory function of various mouse model systems and appraise the underlying neural regions that support these functions.

Here we provide a protocol which includes comprehensive instructions for the economical establishment of murine object location and novel object recognition behavioral testing, including the design, cost, and construction of required equipment as well as execution of behavioral testing, data collection, and analysis.

소설 개체 인식 및 행동 예산에 쥐에 테스트 개체 위치

Ethologically relevant behavioral testing is a critical component of any study that uses mouse models to study the cognitive effects of various ...

Two Different Real-Time Place Preference Paradigms Using Optogenetics within the Ventral Tegmental Area of the Mouse

Understanding how neuronal activation leads to specific behavioral output is fundamental for modern neuroscience. Combining optogenetics in rodents with behavioral testing in validated paradigms allows the measurement of behavioral consequences upon stimulation of distinct neurons in real-time with high spatial and temporal selectivity, and thus the establishment of causal relationships between neuronal activation and behavior. Here, we describe a step-by-step protocol for a real-time place preference (RT-PP) paradigm, a modified version of the classical conditioned place preference (CPP) test. The RT-PP is performed in a three-compartment apparatus and can be utilized to answer if optogenetic stimulation of a specific neuronal population is rewarding or aversive. We also describe an alternative version of the RT-PP protocol, the so-called neutral compartment preference (NCP) protocol, which can be used to confirm aversion. The two approaches are based on extensions of classical methodology originating from behavioral pharmacology and recent implementation of optogenetics within the neuroscience field. Apart from measuring place preference in real time, these setups can also give information regarding conditioned behavior. We provide easy-to-follow step-by-step protocols alongside examples of our own data and discuss important aspects to consider when applying these types of experiments.

Here we present two easy-to-follow step-by-step protocols for place preference paradigms using optogenetics in mice. Using these two different setups, preference and avoidance behaviors can be solidly assessed within the same apparatus with high spatial and temporal selectivity, and in a straightforward manner.

마우스의 복부 테그멘탈 영역 내에서 광유전학을 사용하는 두 가지 실시간 장소 선호 패러다임

Understanding how neuronal activation leads to specific behavioral output is fundamental for modern neuroscience. Combining optogenetics in rodents with ...

Optogenetic Manipulation of Neuronal Activity to Modulate Behavior in Freely Moving Mice

Optogenetic modulation of neuronal circuits in freely moving mice affects acute and long-term behavior. This method is able to perform manipulations of single neurons and region-specific transmitter release, up to whole neuronal circuitries in the central nervous system, and allows the direct measurement of behavioral outcomes. Neurons express optogenetic tools via an injection of viral vectors carrying the DNA of choice, such as Channelrhodopsin2 (ChR2). Light is brought into specific brain regions via chronic optical implants that terminate directly above the target region. After two weeks of recovery and proper tool-expression, mice can be repeatedly used for behavioral tests with optogenetic stimulation of the neurons of interest.
Optogenetic modulation has a high temporal and spatial resolution that can be accomplished with high cell specificity, compared to the commonly used methods such as chemical or electrical stimulation. The light does not harm neuronal tissue and can therefore be used for long-term experiments as well as for multiple behavioral experiments in one mouse. The possibilities of optogenetic tools are nearly unlimited and enable the activation or silencing of whole neurons, or even the manipulation of a specific receptor type by light.
The results of such behavioral experiments with integrated optogenetic stimulation directly visualizes changes in behavior caused by the manipulation. The behavior of the same animal without light stimulation as a baseline is a good control for induced changes. This allows a detailed overview of neuronal types or neurotransmitter systems involved in specific behaviors, such as anxiety. The plasticity of neuronal networks can also be investigated in great detail through long-term stimulation or behavioral observations after optical stimulation. Optogenetics will help to enlighten neuronal signaling in several kinds of neurological diseases.

With optogenetic manipulation of specific neuronal populations or brain regions, behavior can be modified with high temporal and spatial resolution in freely moving animals. By using different optogenetic tools in combination with chronically implanted optical fibers, a variety of neuronal modulations and behavioral testing can be performed.

자유롭게 움직이는 마우스에 있는 행동을 조절하기 위하여 신경 활동의 광유전학 조작

Optogenetic modulation of neuronal circuits in freely moving mice affects acute and long-term behavior. This method is able to perform manipulations of ...

A Behavioral Task Modeling 'Everyday Memory' in an Event Arena to Foster Allocentric Representations for Rodents

The event arena provides an optimal platform to investigate learning and memory. The appetitive everyday memory task described in this paper provides a robust protocol for the investigation of episodic and spatial memory in rodents, which specifically fosters allocentric memory representation. Rats are trained to find and dig for food during the encoding phase and, after a time delay, rats are given a choice to find the reward food pellet in the correct location. There are two key elements that promote the use of an allocentric strategy in this protocol: 1) rats start from different start locations within and between sessions, 2) a stable home-base is deployed where rats have to carry their food to eat. By means of these modifications, we effectively encourage the rodents to use allocentric spatial representations to perform the task. In addition, the task provides a good paradigm for within-subject experimental design and allows experimenters to manipulate different conditions to reduce variability. Used in conjunction with behavioral and physiological techniques, the resulting rodent model provides an effective test-bed for future research into memory formation and retention.

The goal of this optimized 'everyday memory' protocol in an event arena was to employ a stable home-base that encourages the use of allocentric spatial representations. This animal model provides an effective test-bed for future research into the formation and retention of event memories using behavioral and physiological techniques.

The event arena provides an optimal platform to investigate learning and memory. The appetitive everyday memory task described in this paper provides a ...