3.25 : גורמים המשפיעים על הפירוק: pKa של תרופה, ליפופיליות ו-pH של מערכת העיכול

ספיגת תרופות במערכת העיכול (GI) היא תהליך מורכב המושפע מכמה גורמים קריטיים, כולל ה-pH של המקום, הקבוע הדיסוציאציה (pKa) של תרופה וליפופיליות של התרופה. מערכת העיכול מציגה גרדיאנט pH, עם סביבה חומצית בקיבה וסביבה יותר אלקלינית במעי הדק. שינוי זה ב-pH משפיע ישירות על מצב היינון של התרופות.

תפקיד ה-pKa וה-pH במערכת העיכול (GI) הוא מכריע בתהליכי הפירוק של תרופות, שכן הם משפיעים על מצב היינון של התרופה, המסיסות והספיגה שלה. חומצות חלשות מאוד עם pKa מעל 8 ובסיסים חלשים מאוד עם pKa מתחת ל-5, כגון פניטואין וקפאין, קיימות בעיקר במצב הלא-מיונן שלהן ומציגות ספיגה מהירה שאינה תלויה ב-pH. לעומת זאת, תרופות עם ערכי pKa חומציים בין 2.5 ל-7.5, כולל כמה תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ואנלוגים לפניצילין, ואלו עם ערכי pKa בסיסיים בין 5 ל-11, כמו אנלוגים של מורפין, נתונות לספיגה התלויה ב-pH. תרופות אלו סופגות בצורה יעילה יותר בסביבות התומכות במצב הלא-מיונן שלהן—חומצי עבור חומצות ובסיסי עבור בסיסים. תרופות הנופלות מחוץ לטווחי pKa אלה, כגון חומצות חזקות (pKa < 2.5) ובסיסים חזקים (pKa > 11), נשארות מיוננות לאורך כל מערכת העיכול, מה שמוביל לספיגה נמוכה שכן הצורות היוניות שלהן מפריעות לדיפוזיה פסיבית דרך ממברנות שומניות. הבנת הקשר בין pKa ל-pH מסייע לייעל את ניסוחי התרופה עבור פירוק וקליטה ממוקדים.

הפרופיל הפרמקוקינטי של תרופה מושפע במידה רבה על ידי ה-pKa שלה והיינון הנובע ממנו ברמות pH פיזיולוגיות רלוונטיות. בסביבות שבהן ה-pH רחוק מאוד מ-pKa של התרופה, התרופה הופכת להיות מיוננת מאוד, מה שמגביר את המסיסות שלה אך מפחית את חדירות הממברנה. לעומת זאת, היא נשארת בעיקר לא-מיוננת בקרבת ה-pKa של התרופה, מה שמקנה יתרון לספיגה דרך ממברנות ביולוגיות. כתוצאה מכך, חומצות חלשות מתמוססות טוב יותר בתנאים בסיסיים, בעוד שבסיסים חלשים מתמוססים טוב יותר בסביבות חומציות, דבר המשפיע על תהליכי המסיסות והזמינות הביולוגית במערכת העיכול.

רק תרופות לא-מיוננות עם מסיסות שומנית גבוהה נספגות בצורה יעילה למחזור הסיסטמי. הספיגה של תרופה תלויה במאזן הידרופילי-ליפופילי שלה (HLB). זה אומר שהתרופה זקוקה למסיסות במים מספקת כדי להתמוסס באתר הספיגה, ולמסיסות שומנית מספקת כדי לחצות את הביו-ממברנה עשירה בשומנים, מה שמקל על הכניסה לתוך מחזור הדם המערכתי. מסיסות שומנית נמדדת כקבוע הפיצול (K_ow), שהוא המידה שבה תרופה מתפשטת בין ממס ליפופילי, כמו נ-אוקטנול, לבין שלב מימי. אמפירית, ערך קבוע הפיצול של אוקטנול/בופר pH 7.4 בין 1 ל-2 הוא מספיק עבור חדירות פסיבית של הממברנה וזמינות ביולוגית אופטימלית.