This work was supported by NIH grants HL111121 (JDM) and TR000954 (JDM).

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The authors have nothing to disclose.

Altern ist mit einem progressiven Anstieg der kardiovaskulären Kalzifizierung 1 verbunden. Hämodynamisch signifikante Aortenklappenstenose betrifft 3% der Bevölkerung im Alter von über 65 2, und bei Patienten mit noch moderaten Aortenklappenstenose (Spitzengeschwindigkeit von 3-4 m / s) haben eine 5 - jährige ereignisfreies Überleben von weniger als 40% 3. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung das Fortschreiten der Aortenklappe Verkalkung zu verlangsamen, und chirurgische Ersatz der Aortenklappe ist die einzige verfügbare Behandlung für fortgeschrittenen Aortenklappenstenose 4. Ziel Studien an ein tieferes Verständnis der Mechanismen zu gewinnen, die für die Initiierung und Progression der Aortenklappe Verkalkung beitragen , sind ein wichtiger erster Schritt in pharmakologischen und nicht-chirurgische Verfahren bewegt sich in Richtung Aortenklappenstenose 5, 6 zu verwalten. genetischly-veränderten Mäusen haben eine wichtige Rolle gespielt , unser Verständnis der Mechanismen zu entwickeln , die zu einer Vielzahl von Krankheiten beitragen und 6 die Biologie der Aortenklappenstenose Ziel in den Vordergrund kommen jetzt von mechanistischen Studien zu verstehen, 7, 8. Im Gegensatz zu anderen kardiovaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose und Herzinsuffizienz-wo Standardprotokolle zur Auswertung Gefäß- und Herzfunktion zum größten Teil sind gut etablierte-gibt es einzigartige Herausforderungen im Zusammenhang mit der in vivo Phänotypisierung von Herzklappenfunktion bei Mäusen. Während die jüngsten Bewertungen gründliche Diskussionen über die Vor- und Nachteile auf zahlreiche Bildgebung und invasive Modalitäten zur Verfügung gestellt haben verwendet , um Ventilfunktion bei Nagern 9, 10, 11, bisher beurteilen zu können , sind wir von einer Veröffentlichung nicht bewusst , dass ein umfas bietetsendes, Schritt-für-Schritt-Protokoll für in Mäusen Ventilfunktion Phänotypisierung Herz. Der Zweck dieses Manuskripts ist, die Verfahren und Protokolle beschreiben Herzklappenfunktion in Mäusen Phänotyp auf. Alle Methoden und Verfahren wurden von der Mayo Clinic Institutional Animal Care und Use Committee genehmigt. Schlüsselkomponenten dieses Protokolls umfassen, die Tiefe der Anästhesie, die Bewertung der Herzfunktion und die Bewertung der Herzklappenfunktion. Wir hoffen, dass dieser Bericht nicht nur dazu dienen, die Ermittler zu führen Interesse in der Forschung auf dem Gebiet der Herzklappenerkrankungen zu verfolgen, sondern auch einen nationalen und internationalen Dialog zu Protokoll Normung starten Datenreproduzierbarkeit und Gültigkeit in diesem schnell wachsenden Markt zu gewährleisten. Wichtig erfordert eine gute Kenntnis der Grundsätze der Sonographie (allgemein und Terminologie in Sonografie), erfolgreiche Abbildung hochauflösenden Ultraschallsysteme verwenden, um ein Verständnis der grundlegenden principles der kardialen Physiologie und umfangreiche Erfahrung mit Sonographie eine präzise und zeitspar Beurteilung der Herzfunktion bei Nagetieren zu ermöglichen.

<table><tbody><tr><td>High resolution ultrasound machine</td><td>VisualSonics, Fujifilm</td><td>Vevo 2100&amp;nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Isoflurane diffuser (capable of delivering 1 % to 1.5 % isoflurane mixed with 1 L/min 100% O&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;</td><td>VisualSonics, Fujifilm</td><td>N/A</td><td></td></tr><tr><td>Transducers for small mice (550D) or larger mice (400)</td><td>MicroScan, VisualSonics, Fujifilm</td><td>MS 550D, MS 400</td><td></td></tr><tr><td>Animal platform</td><td>VisualSonics, Fujifilm</td><td>11503</td><td></td></tr><tr><td>Advanced physiological monitoring unit</td><td>VisualSonics, Fujifilm</td><td>N/A</td><td></td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Terrell</td><td>NDC 66794-019-10</td><td></td></tr><tr><td>Nose cone and tubing connected to isoflurane diffuser and 100% O&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;</td><td>Custom Engineered in-house</td><td>--</td><td></td></tr><tr><td>Hair razor</td><td>Andis Super AGR+ vet pack clipper</td><td>AD65340</td><td></td></tr><tr><td>Ultrasound gel</td><td>Parker Laboratories</td><td>REF 01-08</td><td></td></tr><tr><td>Electrode gel&amp;nbsp;</td><td>Parker Laboratories</td><td>REF 15-25</td><td></td></tr><tr><td>Adhesive tapes</td><td>Fisher Laboratories</td><td>1590120B</td><td></td></tr><tr><td>Paper towels</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

echocardiographic approaches and protocols for comprehensive phenotypic characterization of valvular heart disease in mice

The aim of this manuscript and accompanying video is to provide an overview of the methods and approaches used for imaging heart valve function in rodents, with detailed descriptions of the appropriate methods for anesthesia, the echocardiographic windows used, the imaging planes and probe orientations for image acquisition, the methods for data analysis, and the limitations of emerging technologies for the evaluation of cardiac and valvular function. Importantly, we also highlight several future areas of research in cardiac and heart valve imaging that may be leveraged to gain insights into the pathogenesis of valve disease in preclinical animal models. We propose that using a systematic approach to evaluating cardiac and heart valve function in mice can result in more robust and reproducible data, as well as facilitate the discovery of previously underappreciated phenotypes in genetically-altered and/or physiologically-stressed mice.

Beispiele von Bildern, die aus tierischen Herzultraschallbildgebungs routinemßig erhalten werden, werden in diesem Manuskript enthalten. Eine Abbildung der Wandler Platzierung auf der Brust des Tieres vorgesehen ist, dem Leser ein klares Verständnis davon zu geben, wo der Wandler positioniert ist, um die Bilder zu erhalten, wie beschrieben. Eine Fotografie des Ultraschalllaboraufbau ist auch, vor allem der Wandler Ultraschall soll die Bedeutung der richtigen Ausrüstung zu betonen, verwendet und die Methode der Anästhesie werden. Die 2D / B-Modus, M-Mode, und Farbe und Doppler-Anzeigen der normalen und abnormen Ventile, rechten und linken Ventrikels und Aortenwurzel ordnungsgemäß gekennzeichnet sind. Obwohl Dehngeschwindigkeitsregelung Bildgebung nicht routinemäßig durchgeführt wird, ist ein Beispiel ebenfalls enthalten. Mitralinsuffizienz ist durch eine hohe, gekennzeichnet Regel nicht-laminare Blutströmungsgeschwindigkeit (mosaic Färbung) durch das Ventil während systole (Abbildung 5). Das Vorhandensein eines solchen mosaik Farb-Doppler-Strömungsmuster aus dem linken Ventrikel in den linken Vorhof über die MV, nach dem QRS-Komplex in der EKG-Verfolgung auftreten, ermöglicht eine eindeutige Diagnose von MR. Wenn dies in Abwesenheit von Aortenklappe Regurgitation auftritt, und / oder linksventrikulärer Dysfunktion, kann diese als isolierte Mitralklappenprolapssyndroms charakterisiert werden. Wenn es wichtig ist Dilatation des linken Ventrikels (aufgrund experimentell induzierten Herzinsuffizienz oder übermßige Tiefe der Anästhesie), kann dies als ischämische Mitralinsuffizienz charakterisiert werden (oder Aufstoßen sekundäre kardiale Dysfunktion). Eine gepulste Wellenspektralen Doppler-Anzeige kann verwendet werden, um das Vorhandensein und den Zeitpunkt eines Refluxwolke des Blutflusses zu bestätigen. Ein normaler Aortenklappe hat drei dünne, biegsame Höckern zu öffnende und angemessen während jedes Herzzyklus schließen. Aortenklappe Höcker Trennung wird in 2D-geführten gemessenM-Modus der Aortenklappe in der Langachsenansicht. Elektronische Sätteln werden verwendet von der Vorderkante des rechten aortic Höcker an der Vorderkante des linken aortic Höcker (Figur 3) zu messen. Aorten Klappensegel-Trennungsabstand in normalen Mäusen ist 0,9 bis 1,3 mm. Farbdoppler zeigt eine laminare Strömung über das Ventil und in der Aortenwurzel während der Systole. Turbulenter Strömung kann in Bedingungen der erhöhten Strömungs wie in Aortenklappe Aufstoßen oder erhöhtem Druck, wie in Aortenklappenstenose geschätzt. Dies wird als Mosaik Färbung im Ausflusstrakt demonstriert. Selbst kleine Mengen von Aortenklappeninsuffizienz kann aufgrund hyperdyname Herzfunktion in signifikanter Anstieg der Spitzen transvalvulären Geschwindigkeit zur Folge und erhöhte Vorlast gelassen. Peak aortic Geschwindigkeit in normale Mäuse im Bereich von 0,90 m / s bis 1,50 m / s. Peak Aortenklappe Geschwindigkeit von&gt; 5 m / s wurde bei Mäusen mit schwerer Aortenklappe Stenose aufgezeichnet. 12 vorzusehen (Figur 8) verwendet werden. Pulmonalarterie Beschleunigungszeit ist das Zeitintervall vom Beginn der systolischen pulmonale arterielle Strömung zu dem Spitzenströmungsgeschwindigkeit. Rechte ventrikuläre Ausstoßzeit ist das Intervall zwischen dem Beginn der rechten ventrikulären Ausstoß bis zu dem Punkt, an dem es Einstellung der systolischen Pulmonalarterie systolischen Strömungs ist. Die Kombination aus einer verkürzten Pulmonalarterie Beschleunigungszeit mit einer Abnahme in dem Verhältnis der Pulmonalarterie Beschleunigungszeit auf der rechten ventrikulären Ejektionszeit deutet auf die Anwesenheit von pulmonaler arterieller Hypertonie (die unter Verwendung von invasiver oder direkte Maßnahmen der pulmonalen arteriellen oder rechten ventrikulären Druck bestätigt werden kann) . <img alt="Abbildung 1" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig1.jpg" /> Abbildung 1: Tier Cardiac Ultraschall Laboratory. Das Labor ist mit dem Kleintier-dedicated Ultraschallgerät mit hoher Frequenz (30 MHz und 40 MHz) Wandler (MS 400 und MS 550D), Isofluran-Diffusor, Tier-Plattform, Temperatur und Herzfrequenzmesser, 1% bis 1,5% Isofluran ausgestattet gemischt mit 1 l / min 100% O 2, Bugnase und Schläuche zu Isofluran Diffusor angeschlossen und 100% O 2, Haar Rasierer, Ultraschall - Gel, Elektroden - Gel, Klebebänder und Papiertücher. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig1large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 2" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig2.jpg" /> Abbildung 2: Grundwandlerpositionen. (A) Parasternal Fenster. Der Wandlerkopf ist in der linken parasternal Grenze, mit dem Bild Indexmarke des Wandlers gerichtet kaudal positioniert. From dieser Position sind die Langachsenansicht des linken Ventrikels, der Aortenklappe und Aortenwurzel und der Kurzachsenansicht des Pulmonalklappe erhalten werden. (B) aus dem parasternal Fenster der Wandlerkopf gegen den Uhrzeigersinn gedreht, mit der Kerbe posterior gerichtet. Aus dieser Position kann der Kurzachsenansicht des linken Ventrikels und der Aortenklappe und der Langachsenansicht des Pulmonalklappe erhalten werden. (C) Apikale Fenster. Der Wandlerkopf ist an der Spitze des Herzens positioniert. Aus dieser Position kann die Langachsenansicht des rechten und linken Ventrikels und Mitral- und Trikuspidalklappe erhalten werden. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig2large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig2large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 3" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig3.jpg" /> Abbildung 3: Bewertung der Aortenklappe Funktion in einer Normal - Maus gegen Aortenklappe Funktion in einer Maus mit calcarea Aortenvitien. (A) 2D - Bild eines normalen Aortenklappe in der Langachsenansicht. Beachten Sie, dass die Aortenklappe auch während der Systole öffnet. (B) M-Modus Bild , das normale Aortenklappen - Funktion (kastenähnliches Aussehen). Beachten Sie, dass die Höcker-Abstand bei 1,12 mm gemessen wird. (C) Spektral - Doppler - Anzeige der Spitzengeschwindigkeit über dem normalen Aortenklappe wurde bei 1,3 m / s meaured. (D) 2D - Bild eines verkalkten Aortenklappen in der Langachsenansicht von einem Low-Density - Lipoprotein - Rezeptor - defizienten (LDLR - / -) und Apolipoprotein B100-only (apoB 100/100) Maus mit westlichen Diät gefüttert. Die Höcker sind verdickt und haben Echogenität erhöht, die während der Systole in eingeschränkten Öffnung führt. (E) Ein M-Modus - Bild das gleiche stenotischen Aortenklappe Darstellung zeigt eine Spitze-Abstand Messung von 0,7 mm. (F &lt;/ Strong&gt;) wurde bei 4,6 m / s Die Spektral-Doppler-Anzeige der Spitzengeschwindigkeit über den stenotischen Aortenklappe meaured. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig3large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig3large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Abbildung 4" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig4.jpg" /> Abbildung 4: M-Modus eines normalen Mitralklappe. Von der apikalen Fenster eine Langachsenansicht der Mitralklappe erreicht. Der M-Mode-Linie der Befragung wird über die Mitralklappensegel angewendet. Während Mitralsegels Dicke theoretisch elektronischen Sätteln mit gemessen werden können, kann dies extrem schwierig die dünne, schlecht echogen gegeben sein, und schnell Faltblätter des normalen Mitralklappe zu bewegen. Die Pfeile zeigen auf den M-Modus des Mitralklappensegel in der Systole. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig4large.jpg" target="_blank">Bitte cli</a>ck hier eine größere Version dieser Figur zu sehen. <img alt="Abbildung 5" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig5.jpg" /> Abbildung 5: Der Nachweis einer Mitralklappe unter Verwendung von Refluxwolke Farb - Doppler - Imaging. Vom parasternal Fenster eine modifizierte Langachsenansicht der Mitralklappe erreicht. Farb-Doppler-Abfrage zeigt ein Mosaik-Farben-Jet an der Mitralklappe während der Systole (durch einen Pfeil markiert). <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig5large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig5large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 6" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig6.jpg" /> Abbildung 6: Langachsenansicht der Hauptlungenarterie und ihrer Hauptäste. Die Langachsenansicht des Hauptlungenarterie (MPA) und rechten (RPA) und linken (LPA) Zweige können aus dem paraste erhalten werden<html> rnal Fenster. Die rechte ventrikuläre Ausflussbahn (RVOT) Pulmonalklappe (PV), und der Aorta (AO) sind teilweise gesehen. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig6large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig6large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="7" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig7.jpg" /> Abbildung 7: M-Modus - Bild Darstellung eines normalen Pulmonalklappe. Vom parasternal Fenster, sowohl kurz- als auch langfris Achse Blick auf die Pulmonalklappe erhalten werden. Der M-Mode-Linie der Befragung wird über die Pulmonalklappe angewendet. Die Pulmonalklappe Höcker-Trennung (Pfeile) Abstand kann aus dieser Sicht gemessen werden. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig7large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig7large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> 10fig8.jpg &quot;/&gt; Abbildung 8: Pulsed-Wave - Doppler - Abfrage der Strömung über die Pulmonalklappe. Die Pulmonalarterie Beschleunigungszeit (PAAT) ist das Zeitintervall vom Beginn der systolischen arteriellen Lungenblutfluss in den Spitzenströmungsgeschwindigkeit. Rechten ventrikulären Ejektionszeit (RVET) ist der Intervall zwischen dem Einsetzen der rechten ventrikulären Ausstoß bis zu dem Punkt, an dem es Aufhören der Strömung ist. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig8large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig8large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="9" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig9.jpg" /> Abbildung 9: M-Mode - Bild , das eine Kurzachsenansicht des linken Ventrikels Abgebildet ist . Vom parasternal Fenster der Kurzachsenansicht des linken Ventrikels wird so durch Drehen der Wandlerkopf im Gegenuhrzeigersinn erreicht, daß die Bildindexmarkierungspunkte posterior oder dorsal. Die M-mode-Linie der Befragung wird über den linken Ventrikel auf der Ebene der Papillarmuskeln aufgebracht. Die linksventrikuläre enddiastolische Abmessung (LVEDD), linksventrikuläre endsystolischer Dimension (LVESD) und Vorderwand (AW) und hintere Wand (PW) Dicken werden kann leicht gemessen. Achten Sie darauf, nicht die Papillarmuskel (*) in allen Messungen aufzunehmen. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig9large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig9large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="10" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig10.jpg" /> Abbildung 10: Farb - Doppler - Auswertung und Pulsed-Wave - Doppler - Spectral Anzeige der Mitralklappe Inflow. (A) Bild , das eine Farb - Doppler - Auswertung der Mitralklappe Zufluss im apikalen Langachsenansicht zeigt. Beachten Sie, dass die 2D-Farb-Doppler-Bild ein wichtiges Werkzeug für g sein kannuiding die entsprechende Probenvolumen Position für den Erwerb von Doppler-Kurven Pulswelle (in Feld B dargestellt). (B) Spectral Anzeige der Mitralklappe Zufluss mit gepulsten Wellen Doppler. Die gepulste Wellen Doppler Beurteilung des Blutflusses durch die Mitralklappe (im apikalen Ansicht der langen Achse) durchgeführt wird linksventrikulären diastolischen Funktion zu beurteilen. Das Probenvolumen wird an den Spitzen der Mitralklappensegel platziert. Die isovolumetrischen Relaxationszeit (IVRT) isovolumetrischen Kontraktionszeit (IVCT), linksventrikuläre Auswurfzeit (LVET) und Spitzen Mitral Einströmgeschwindigkeit (E) können alle von der spektralen Darstellung von Doppler gepulste Wellengeschwindigkeiten über die Mitralklappe ableiten. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig10large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig10large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="11" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig11.jpg" /> FiAbbildung 11: Tissue-Doppler-Bildgebung des Septal Mitralannulus. Von der apikalen Fenster eine Langachsenansicht der Mitralklappe erreicht. Das Gewebe-Doppler-Probenvolumen wird am septalen Bereich der Mitralannulus positioniert. Das Verhältnis zwischen dem Spitzen Mitral Einströmgeschwindigkeit (variable E in 10B) und dem Spitzen Mitralanulus Gewebegeschwindigkeit (e &#39;, durch weiße Pfeile bezeichnet) verwendet linksventrikulären diastolischen Funktion zu bewerten (die allgemein als E / E&#39;). <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig11large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig11large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="12" src="/files/ftp_upload/54110/54110fig12.jpg" /> Abbildung 12: Beurteilung des Strain und Strain Rate der linksventrikulären Myokard. Es gibt spezielle Analyse-Software-Pakete im Handel erhältlich, und die Belastung und Verformungsgeschwindigkeit Variablen können seinals Maß der frühen oder subklinischen Veränderungen in der intrinsischen Myokardkontraktionskraft Eigenschaften erhalten. Die obigen Beispiele zeigen radiale Belastung und Verformungsgeschwindigkeit in der gemeinsam erworbenen Bildebenen in Mäusen gezeigt. Beachten Sie, dass diese Abbildungsebenen (und die nachfolgende Form der Dehnungs Kurven) von Bildern beim Menschen unterscheiden können, die in der apikalen langen Achse oder 4-Kammerblick häufig erfasst werden. <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig12large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54110/54110fig12large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a>

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Echocardiographic Approaches and Protocols for Comprehensive Phenotypic Characterization of Valvular Heart Disease in Mice

This protocol provides a detailed description of the echocardiographic approach for comprehensive phenotyping of heart and heart valve function in mice.

Echokardiographische Ansätze und Protokolle für die umfassende phänotypischen Charakterisierung von Herzklappenerkrankungen bei Mäusen

The aim of this manuscript and accompanying video is to provide an overview of the methods and approaches used for imaging heart valve function in ...

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Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Medicine

15.9K Aufrufe.  Mayo Clinic. This protocol provides a detailed description of the echocardiographic approach for comprehensive phenotyping of heart and heart valve function in mice. 

Serie: Echocardiographic Approaches and Protocols for Comprehensive Phenotypic Characterization of Valvular Heart Disease in Mice

Transthoracic Echocardiography in Mice

In recent years, murine models have become the primary avenue for studying the molecular mechanisms of cardiac dysfunction resulting from changes in gene expression. Transgenic and gene targeting methods can be used to generate mice with altered cardiac size and function,1-3 and as a result, in vivo techniques are needed to evaluate their cardiac phenotype. Transthoracic echocardiography, pulse wave Doppler (PWD), and tissue Doppler imaging (TDI) can be used to provide dimensional measurements of the mouse heart and to quantify the degree of cardiac systolic and diastolic performance. Two-dimensional imaging is used to detect abnormal anatomy or movements of the left ventricle, whereas M-mode echo is used for quantification of cardiac dimensions and contractility.4,5 In addition, PWD is used to quantify localized velocity of turbulent flow,6 whereas TDI is used to measure the velocity of myocardial motion.7 Thus, transthoracic echocardiography offers a comprehensive method for the noninvasive evaluation of cardiac function in mice.

Transthoracic echocardiography offers a noninvasive method for the evaluation of cardiac function in mice. A combination of ultrasound and Doppler imaging modalities can be used to obtain dimensional measurements of the heart and intracardiac blood flow, which together provide an assessment of cardiac systolic and diastolic performance.

Transthorakale Echokardiographie in Mäuse

In recent years, murine models have become the primary avenue for studying the molecular mechanisms of cardiac dysfunction resulting from changes in gene ...

Forschung

Medizin

Murine Echocardiography and Ultrasound Imaging

Rodent models of cardiac pathophysiology represent a valuable research tool to investigate mechanism of disease as well as test new therapeutics.1 Echocardiography provides a powerful, non-invasive tool to serially assess cardiac morphometry and function in a living animal.2 However, using this technique on mice poses unique challenges owing to the small size and rapid heart rate of these animals.3 Until recently, few ultrasound systems were capable of performing quality echocardiography on mice, and those generally lacked the image resolution and frame rate necessary to obtain truly quantitative measurements. Newly released systems such as the VisualSonics Vevo2100 provide new tools for researchers to carefully and non-invasively investigate cardiac function in mice. This system generates high resolution images and provides analysis capabilities similar to those used with human patients. Although color Doppler has been available for over 30 years in humans, this valuable technology has only recently been possible in rodent ultrasound.4,5 Color Doppler has broad applications for echocardiography, including the ability to quickly assess flow directionality in vessels and through valves, and to rapidly identify valve regurgitation. Strain analysis is a critical advance that is utilized to quantitatively measure regional myocardial function.6 This technique has the potential to detect changes in pathology, or resolution of pathology, earlier than conventional techniques. Coupled with the addition of three-dimensional image reconstruction, volumetric assessment of whole-organs is possible, including visualization and assessment of cardiac and vascular structures. Murine-compatible contrast imaging can also allow for volumetric measurements and tissue perfusion assessment.

This video demonstrates use of a rail-mounted high-frequency ultrasound probe to perform echocardiography on an anesthetized mouse. The methods describe both conventional two-dimensional and M-mode measurements of cardiac function in addition to newer, more powerful tools such as color Doppler, strain analysis, as well as general and targeted contrast imaging.

Murine Echokardiographie und Ultraschall-Bildgebung

Rodent models of cardiac pathophysiology represent a valuable research tool to investigate mechanism of disease as well as test new therapeutics.1  ...

Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Mice

Transgenic and toxic models of pulmonary arterial hypertension (PAH) are widely used to study the pathophysiology of PAH and to investigate potential therapies. Given the expense and time involved in creating animal models of disease, it is critical that researchers have tools to accurately assess phenotypic expression of disease. Right ventricular dysfunction is the major manifestation of pulmonary hypertension. Echocardiography is the mainstay of the noninvasive assessment of right ventricular function in rodent models and has the advantage of clear translation to humans in whom the same tool is used. Published echocardiography protocols in murine models of PAH are lacking.
In this article, we describe a protocol for assessing RV and pulmonary vascular function in a mouse model of PAH with a dominant negative BMPRII mutation; however, this protocol is applicable to any diseases affecting the pulmonary vasculature or right heart. We provide a detailed description of animal preparation, image acquisition and hemodynamic calculation of stroke volume, cardiac output and an estimate of pulmonary artery pressure.

This article provides a protocol for the echocardiographic assessment of right ventricular size and pulmonary hypertension in mice. Applications include phenotype determination and serial assessment in transgenic and toxin-induced mouse models of cardiomyopathy and pulmonary vascular disease.

Echokardiographische Beurteilung des rechten Herzens bei Mäusen

Transgenic and toxic models of pulmonary arterial hypertension (PAH) are widely used to study the pathophysiology of PAH and to investigate potential ...

A Pipeline to Characterize Structural Heart Defects in the Fetal Mouse

Congenital heart diseases (CHDs) are major causes of infant death in the United States. In the 1980s and earlier, most patients with moderate or severe CHD died before adulthood, with the maximum mortality during the first week of life. Remarkable advances in surgical techniques, diagnostic approaches, and medical management have led to marked improvements in outcomes. To address the critical research needs of understanding congenital heart defects, murine models have provided an ideal research platform, as they have very similar heart anatomy to humans and short gestation rates. The combination of genetic engineering with high-throughput phenotyping tools has allowed for the replication and diagnosis of structural heart defects to further elucidate the molecular pathways behind CHDs. The use of noninvasive fetal echocardiography to screen the cardiac phenotypes in mouse models coupled with the high fidelity of Episcopic fluorescence image capture (EFIC) using Episcopic confocal microscopy (ECM) histopathology with three-dimensional (3D) reconstructions enables a detailed view into the anatomy of various congenital heart defects. This protocol outlines a complete workflow of these methods to obtain an accurate diagnosis of murine congenital heart defects. Applying this phenotyping protocol to model organisms will allow for accurate CHD diagnosis, yielding insights into the mechanisms of CHD. Identifying the underlying mechanisms of CHD provide opportunities for potential therapies and interventions.

This article details murine congenital heart disease (CHD) diagnostic methods using fetal echocardiography, necropsy, and Episcopic fluorescence image capture (EFIC) using Episcopic confocal microscopy (ECM) followed by three-dimensional (3D) reconstruction.

Eine Pipeline zur Charakterisierung struktureller Herzfehler in der fetalen Maus

Congenital heart diseases (CHDs) are major causes of infant death in the United States. In the 1980s and earlier, most patients with moderate or severe ...

Entwicklungsbiologie

Assessment of Cardiac Morphological and Functional Changes in Mouse Model of Transverse Aortic Constriction by Echocardiographic Imaging

Transverse aortic constriction (TAC) in mice has been used as a valuable model to study mechanisms of cardiac hypertrophy and heart failure1. A reliable noninvasive method is essential to assess real-time cardiac morphological and functional changes in animal models of heart disease. Transthoracic echocardiography represents an important tool for noninvasive assessment of cardiac structure and function2. Here we used a high-resolution ultrasound imaging system to monitor myocardial remodeling and heart failure progression over time in a mouse model of TAC. B-mode, M-mode, and Doppler imaging were used to precisely assess cardiac hypertrophy, ventricular dilatation, and functional deterioration in mice following TAC. Color and pulse wave (PW) Doppler imaging was used to noninvasively measure pressure gradient across the aortic constriction created by TAC and to assess transmitral blood flow in mice. Thus transthoracic echocardiographic imaging provides comprehensive noninvasive measurements of cardiac dimensions and function in mouse models of heart disease.

The goal of this protocol is to noninvasively assess cardiac structural and functional changes in a mouse model of heart disease created by transverse aortic constriction, using B- and M-mode echocardiography and color/pulse wave Doppler imaging.

Beurteilung der Herz Morphologische und funktionelle Veränderungen in Maus-Modell der Quer Aortakonstriktion durch Echokardiographie

Transverse aortic constriction (TAC) in mice has been used as a valuable model to study mechanisms of cardiac hypertrophy and heart failure1. A reliable ...

Murine Echocardiography of Left Atrium, Aorta, and Pulmonary Artery

The present methodology teaches the investigator how to measure and use the LAV as a surrogate of chronic elevations in Left Ventricular diastolic pressure through echocardiography, as well as to obtain measurements of the Aorta and PA diameter in mice.
Mice older than 10 d of age can be analyzed using the present technique. The technique is composed of 3 main steps: set-up, image acquisition, and image analysis. The set-up step consists of getting the mouse anesthetized with 1% isoflurane, shaving it, and taping it in a supine position to a heated EKG board where the image acquisition will take place. The image acquisition step consists of learning to identify the cardiac structures and obtaining all the required images with its correspondent probe and axis in order to be able to calculate volumes and diameters. The image analysis step consists of measuring the previously acquired images with the aid of computer software.
Advantages of the proposed technique include a fast (15 min) procedure that would allow the researcher to evaluate interventions in a non-invasive, non-terminal approach and therefore follow the same mouse over time; each mouse can be used as its own control. This fact plus having the same operator perform all the acquisition and analysis for the entire experiment minimizes the limitation of operator-dependency. The present methodology is useful for mouse researchers in cardiovascular and pulmonary medicine.

The following protocol describes the methodology for the acquisition and analysis of echocardiographic images used to obtain the Left Atrial Volume (LAV), Aorta (Ao) diameter, and Pulmonary Artery (PA) diameter in mice. This technique is a non-invasive, non-terminal procedure that allows assessment of the cardiopulmonary function.

Murine Echokardiographie von Linker Vorhof, Aorta und Lungenarterie

The present methodology teaches the investigator how to measure and use the LAV as a surrogate of chronic elevations in Left Ventricular diastolic ...

Echocardiographic and Histological Examination of Cardiac Morphology in the Mouse

An increasing number of genetically modified mouse models has become available in recent years. Moreover, the number of pharmacological studies performed in mice is high. Phenotypic characterization of these mouse models also requires the examination of cardiac function and morphology. Echocardiography and magnetic resonance imaging (MRI) are commonly used approaches to characterize cardiac function and morphology in mice. Echocardiographic and MRI equipment specialized for use in small rodents is&#160;expensive and requires a dedicated space. This protocol describes cardiac measurements in mice using a clinical echocardiographic system with a 15 MHz human vascular probe. Measurements are performed on anesthetized adult mice. At least three image sequences are recorded and analyzed for each animal in M-mode in the parasternal short-axis view. Afterwards, cardiac histological examination is performed, and cardiomyocyte diameters are determined on hematoxylin-eosin- or wheat germ agglutinin (WGA)-stained paraffin sections. Vessel density is determined morphometrically after Pecam-1 immunostaining. The protocol has been applied successfully to pharmacological studies and different genetic animal models under baseline conditions, as well as after experimental myocardial infarction by the permanent ligation of the left anterior descending coronary artery (LAD). In our experience, echocardiographic investigation is limited to anesthetized animals and is feasible in adult mice weighing at least 25 g.

Echocardiographic examination is frequently used in mice. Expensive high-resolution ultrasound devices have been developed for this purpose. This protocol describes an affordable echocardiographic procedure combined with histological morphometric analyses to determine cardiac morphology.

Echokardiographische und histologische Untersuchung der kardiale Morphologie in der Maus

An increasing number of genetically modified mouse models has become available in recent years. Moreover, the number of pharmacological studies performed ...

Echocardiographic Measurement of Right Ventricular Diastolic Parameters in Mouse

Diastolic dysfunction is a prominent feature of right ventricular (RV) remodeling associated with conditions of pressure overload. However, the RV diastolic function is rarely quantified in experimental studies. This might be due to technical difficulties in the visualization of the RV in the apical four-chamber view in rodents. Here we describe two positions facilitating the visualization of the apical four-chamber view in mice to assess the RV diastolic function.
The apical four-chamber view is enabled by tilting the mouse fixation platform to the left and caudally (LeCa) or to the right and cranially (RiCr). Both positions provide images of comparable quality. The results of the RV diastolic function obtained from two positions are not significantly different. Both positions are comparably easy to perform. This protocol can be incorporated into published protocols and enables detailed investigations of the RV function.

Here we describe and compare two positions for obtaining the apical four-chamber view in mice. These positions enable the quantification of the right ventricular function, provide comparable results, and can be used interchangeably.

Echokardiographische Messung rechtsventrikulärer diastolischer Parameter in der Maus

Diastolic dysfunction is a prominent feature of right ventricular (RV) remodeling associated with conditions of pressure overload. However, the RV ...

Revealing Subtle Changes in Cardiac Function using Transthoracic Dobutamine Stress Echocardiography in Mice

Left ventricular (LV) dysfunction paves the final pathway for a multitude of cardiac disorders. With the non-invasive high-frequency transthoracic dobutamine stress echocardiography in humans, a reductionist investigation approach to unmask subtle changes in cardiac function has become possible. Here, we provide a protocol for using this technique in mice to facilitate expanded analysis of LV architecture and function in physiology and pathology enabling the observation of alterations in models of cardiac disease hidden in unstressed hearts. This investigation can be performed in one and the same animal and allows both, basal and pharmacologically stress-induced measurements. We outline detailed criteria for appropriate anesthesia, imaging-based LV analysis, consideration of intra- and interobserver variability, and obtaining positive inotrope response that can be attained in mice after intraperitoneal injection of dobutamine under near physiological conditions. To recapitulate the characteristics of human physiology and disease in small animal models, we highlight critical pitfalls in evaluation, e.g., a pronounced Bowditch effect in mice. To further meet translational objectives, we compare stress-induced effects in humans and mice. When used in translational studies, attention must be paid to physiological differences between mice and human. Experimental rigor dictates that some parameters assessed in patients can only be used with caution due to restrictions in spatial and temporal resolution in mouse models.

Left ventricular dysfunction constitutes the final common pathway for a host of cardiac disorders. We here provide a detailed protocol of transthoracic dobutamine stress echocardiography approach for comprehensive evaluation of the left ventricular function of mouse models of cardiac disease as well as cardiac phenotyping.

Left ventricular (LV) dysfunction paves the final pathway for a multitude of cardiac disorders. With the non-invasive high-frequency transthoracic ...

Echocardiographic Characterization of Left Ventricular Structure, Function, and Coronary Flow in Neonate Mice

Echocardiography is a non-invasive procedure that enables the evaluation of structural and functional parameters in animal models of cardiovascular disease and is used to assess the impact of potential treatments in preclinical studies. Echocardiographic studies are usually conducted in young adult mice (i.e., 4-6 weeks of age). The evaluation of early neonatal cardiovascular function is not usually performed because of the small size of the mouse pups and the associated technical difficulties. One of the most important challenges is that the short length of the pups&#39; limbs prevents them from reaching the electrodes in the echocardiography platform. Body temperature is the other challenge, as pups are very susceptible to changes in temperature. Therefore, it is important to establish a practical guide for performing echocardiographic studies in small mouse pups to help researchers detect early pathological changes and study the progression of cardiovascular disease over time. The current work describes a protocol for performing echocardiography in mouse pups at the early age of 7 days old. The echocardiographic characterization of cardiac morphology, function, and coronary flow in neonatal mice is also described.

The present protocol describes the echocardiographic assessment of left ventricular morphology, function, and coronary blood flow in 7-day old neonate mice.

Echokardiographische Charakterisierung der linksventrikulären Struktur, Funktion und Koronarfluss bei neugeborenen Mäusen

Echocardiography is a non-invasive procedure that enables the evaluation of structural and functional parameters in animal models of cardiovascular ...