Name: evaluating regional pulmonary deposition using patient-specific 3d printed lung models
Uploaded: 2020-11-11T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 56 s
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著者らは、ユー・フェン教授、ジェナ・ブリデル博士、イアン・ウッドワード教授、ルーカス・アティア教授の有益な議論に感謝している。

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著者らは開示するものは何もない。

完全吸入量の肺薬学的検査のための現在の最新式装置は、次の発電機インコンクター(NGI)であり、エアロゾル4の空気力学的直径を測定する。このサイジングデータは、健康な成人男性11のために開発された相関関係に基づいてエアロゾルが堆積する肺の生成を予測するために使用されます。残念ながら、この方法は、地域肺堆積の違いを評価し、医薬品の送達に及ぼす疾患の影響を決定し、様々な年齢層、人種、および性別12、13、14の堆積プロファイルを予測する能力において制限される。ここで概説するプロトコルは、研究者が計算モデル3、5、15で以前に示された流体流れの挙動に基づいて、ローブレベルで相対堆積を定量化する能力を持つ調整可能で解剖学的に正確な肺モデルを生成できるようにすることで、これらの試験ニーズを満たす能力を有する。この方法を使用すると、臨床試験に入る前に、小児および疾患肺幾何学についてより良い評価を行うことができる。
図4および図5に示すように、ローブレベルの堆積は、標的型および非標的吸入エアロゾルの両方について正確かつ迅速に測定することができる。ターゲットデバイスがない場合、このサイズ範囲(1〜5μm)および流れ条件(1-10 L/min)の粒子は、流体の流線と各ローブに転用された全気流プロファイルに従う(図4)。特に、様々な吸入器装置およびET管の付属品は制御されたlobbeの位置に吸入された薬を集中するために開発することができる。最近の研究や他の作業で説明したように、吸入器装置、流れプロファイル、および気道幾何学の多くの特徴は、目標とする堆積挙動2、3、9、16に寄与する。一般に、当社独自のin vitroモデルによって示されるように効率的な地域ターゲティングには、気管内で特に見られる気道の乱れを避けるために、狭いエアロゾルサイズ分布と低吸入流量が必要です。私たちのインビトロモデル内の完全な上部気道を含めることにより、下流のローブレベル分布9に影響を与えることを知られているこれらの気流パターンの正確なレクリエーションを可能にします。これらの複雑な流れのために、最近の研究は、グロティス9の下からターゲットを増加させました。我々の結果は、ETチューブアダプターを使用して、グロティスの下の放出から個々のローブを局所的に標的にすることの利点を具体的に強調し、全用量の62〜74%の効率で右肺と左肺の両方のローブに対して効率的なローブ特異的ターゲティングが示されている。これは、以前に実験的に報告された口放出地域ターゲティング効率に対する増加を表し、このアプローチ9の臨床実施のための重要な道である。重要なことに、このプロトコルは、ここで示されたものを超えて、幅広い潜在的な地域標的デバイスからの完全な医薬品投与量の実験的ローブ分布測定を可能にする。
CTスキャンのみで、患者固有の肺モデルを迅速に3Dプリントして、潜在的な治療的送達方法をテストすることができます。このプロトコルは、新しい吸入器デバイスの設計をサポートする実験的なラボ規模のアプローチを提供するだけでなく、臨床現場でオンデマンドでパーソナライズされた吸入装置の機会を創出します。このプロトコルで使用されるハード樹脂は、コストが〜$0.12 /mLです。したがって、既存の3Dプリンティングインフラストラクチャを持つ病院は、材料17でわずか15ドルの肺モデルを印刷し、1日の下でパーソナライズされた気道を組み立てることができます。特に、添加物製造における印刷時間と材料費は急速に減少し続けており、このアプローチの全体的な実現可能性が高まっています。我々の実験的なセットアップは、図4に示す実験検証に従って、異なる肺モデルまたは気流分布設定を利用して、いくつかの気流条件を反映するように容易に変更することができる。年齢、人種、性別などの特性による肺流れプロファイルと幾何学の違いは文献に十分に文書化されており、モデリングアプローチ18、19、20に容易に組み込むことができます。具体的には、肺モデルの喉頭、咽頭、気管の幾何学的変動は、気流およびその後の局所堆積パターン15、21、22に大きな影響を与える可能性があり、このプロトコルは検出に適しています。従って、このパーソナライズされたモデリング手法の組み込みは、カスタマイズされた吸入療法の開発に大きな影響を与えると予想される。
ここで、ローブ流量は、下葉への空気流量の減少を特徴とするCOPD疾患状態を反映するように変化したが(図4B)、COPD患者由来のCTスキャンは、疾患肺アーキテクチャおよび障害の可能性23をより正確に模倣するためにも使用できる。患者の肺モデルおよび流れのプロフィールのライブラリーによって、病気の進行が送達効率に及ぼす影響を調査することができる。国立衛生研究所(NIH)やがんイメージングアーカイブ(TCIA)24など、組織から利用可能なオープンソーススキャンの広い範囲があります。これらのモデルは現在、第2世代または第3世代まで患者の幾何学を複製してローブレベルの分布を適切に測定することができますが、より詳細な分析のために低気道を組み込むことができる変更を開発する作業が進行中です。このプロトコルは、 図 5Bに示すように、ET チューブなどの臨床的に関連する薬物送達装置を組み込むこともできます。研究者は、複数の配信装置を評価して、治療効率を増加または低下させる可能性のある特性を明らかにすることができます。例えば、挿管された肺モデルとは対照的に、完全な肺モデルで試みると、標的化効果が低下する(図5)。この違いは、眼区画領域をバイパスすると、ターゲティング能力を低下させる乱流混合領域を回避することを示しています。
このプロトコルは、生物学的空気液体界面を正確に模倣できないことによって制限される。その結果、慣性衝撃によって通常沈着するエアロゾルは、代わりに肺モデル25の硬直壁から跳ね返る可能性がある。これを改善するために、将来の方向には、肺上皮の粘膜層を模倣する表面修飾およびコーティングの探索が含まれる。シリコンオイルやグリセリンなどのコーティングは、NGIにおける粒子の跳ね返りを防止するために調査されており、3Dプリントされた肺モデル26に容易に組み込むことができる。3Dプリントモデル上の細胞のバイオプリンティングや培養などの他の技術は、細胞応答をプロトコル27に組み込む能力について調査されている。さらに、このプロトコルは、1~15 L/min の流速に最適化された装置を使用します。将来的には、30〜60 L/minの高い流量、ピーク吸気流量の正常範囲は、所望の流量範囲28、29に適したもののために制御バルブおよび流量計を切り替えることによって使用することができる。フローコントローラモデルを使用すると、システムは完全な周期的呼吸サイクルではなく、インスピレーションをモデル化することしか可能です。人工呼吸器またはより複雑なフローシステムを用いた一過性呼吸パターンの組み込みは、粒子蒸着効率30に関する実験結果の精度を向上させる可能性が高い。最後に、単分散蛍光ポリスチレン球体の1-5μmの範囲で堆積実験を行っただけです。沈着定量は、蛍光エアロゾルに依存するので、非蛍光エアロゾルとのこのプロトコルの使用は、分析31のための蛍光セインイソチオシアネート(FITC)などの蛍光標識の組み込みを必要とし得る。しかし、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)や質量分析などのエアロゾル組成物に応じて、追加の分析技術を適用してフィルタを分析することができます。
我々のプロトコルは患者固有の肺の幾何学の小葉肺の沈着を定量化する機能を用いる最初のin vitro実験のセットアップを証明する。制御されたローブレベルの分布を達成することは、吸入療法の治療効果を高めることが期待され、これはインビトロ全用量測定の進歩によってのみ達成される。個別化医療への関心の高まりに伴い、このプロトコルは、潜在的な治療効果のより正確な予測を可能にすることによって、新しい標的肺療法の開発に拍車をかける可能性を秘めています。

肺がんや慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの多くの肺疾患は、疾患特性の地域差を示す。しかし、肺の病気の領域にのみ薬物送達を標的にするために利用可能な治療技術の欠如がある 1.複数の計算流体動的(CFD)モデルは、肺2,3の特定の流線を特定することによって薬物堆積プロファイルを調節することができることを実証した。地域ターゲティング機能を備えた吸入器と気管内炎(ET)チューブアダプターの開発は、病気の肺領域へのエアロゾル分布を制御するために、当社の研究室で進めています。臨床使用にこれらの原則の延長は、現在の前臨床試験能力によって制限される。肺内の薬物沈着物の正確な位置は、有効性の最良の予測値であることが知られている;しかし、吸入可能な治療薬の現在の医薬品評価は、単に近似堆積物に粒子サイズのin vitro-in vivo相関を使用して最も頻繁に予測される。この手法では、空間解析を行って、肺の各種ローブを通る地域分布に対する異なる気道ジオメトリの影響を判断することはできません。さらに、このテストは解剖学的に正確な肺の幾何学を欠いている、研究者が示している堆積プロファイル5に大きな影響を与えることができる。上気道の追加を通じて、患者固有の肺形状を試験プロトコルに組み込むためのいくつかの努力がなされている。しかし、これらのアプローチのほとんどは、各肺の葉6、7、8ではなく、肺の様々な世代へのエアロゾルの送達をサンプリングする。以下のプロトコルは、肺9の5つのローブのそれぞれで相対粒子堆積を定量化する能力を有する患者固有の肺モデルを生成するハイスループット方法を提示する。
解剖学的に正確なモデルの肺は3D印刷の患者コンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって生成される。容易に組み立てられる流動システムと組み合わせて使用する場合、各モデル肺のローブを通る相対的な流量は、独立して制御され、異なる患者の人口統計および/または疾患状態のものを模倣するように調整することができる。この方法により、研究者は、関連する肺幾何学における潜在的な治療方法の有効性をテストし、各方法の性能を疾患形態の進行と相関させることができる。ここでは、私たちの研究室で開発された2つのデバイス設計は、口や気管内のエアロゾル放出の位置を制御することによって、所望の肺ローブの堆積物を増加させる能力についてテストされています。このプロトコルはまた、患者のCTスキャンデータに特異的なモデル肺における治療有効性の迅速な予測を促進することによって、患者のためのパーソナライズされた手順の開発に大きな影響を与える可能性を有する。

<table><tbody><tr><td>1/4&quot; Plastic Barbed Tube Fitting</td><td>McMaster Carr</td><td>5372K111</td><td></td></tr><tr><td>10 um Filter Paper</td><td>Fisher</td><td>1093-110</td><td></td></tr><tr><td>1um Fluorescent Polystyrene Particles</td><td>Polysciences</td><td>15702-10</td><td></td></tr><tr><td>1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles</td><td>Polysciences</td><td>8226</td><td></td></tr><tr><td>2-Propanol</td><td>Fisher</td><td>A516-4</td><td>Referred to in protocol as &quot;IPA&quot;</td></tr><tr><td>3/8&quot; Plastic Barbed Tube Fitting</td><td>McMaster Carr</td><td>5372K117</td><td></td></tr><tr><td>Air Flow Meter (1 - 280 mL/min)</td><td>McMaster Carr</td><td>41695K32</td><td>Referred to in protocol as &quot;flow meter&quot;</td></tr><tr><td>Carbon M1 3D Printer</td><td>Carbon 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as &quot;slicing software&quot;</td></tr><tr><td>Collison Jet Nebulizer</td><td>CH Technologies</td><td>ARGCNB0008 (CN-25)</td><td>6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as &quot;nebulizer&quot;, http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf</td></tr><tr><td>Convection Oven</td><td>Yamato</td><td>DKN602</td><td></td></tr><tr><td>Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-9810</td><td>Referred to in protocol as &quot;flow controller&quot;</td></tr><tr><td>Copley High Capacity Pump Model HCP5</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-9982</td><td>Referred to in protocol as &quot;vacuum pump&quot;</td></tr><tr><td>Cytation</td><td>BioTek</td><td>CYT5MPV</td><td>Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes</td></tr><tr><td>EPU40 Resin</td><td>Carbon 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as &quot;soft resin&quot;</td></tr><tr><td>Filter for vacuum pump</td><td>Whatman</td><td>6722-5000</td><td></td></tr><tr><td>Flow Meter Model DFM 2000</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-8764</td><td>Referred to in protocol as &quot;electronic flow meter&quot;</td></tr><tr><td>ImageJ Software</td><td>ImageJ</td><td></td><td>https://imagej.nih.gov/ij/download.html</td></tr><tr><td>Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect)</td><td>McMaster Carr</td><td>62005K333</td><td>Referred to in protocol as &quot;valve&quot;</td></tr><tr><td>Inline Filter Devices</td><td>Whatman</td><td>WHA67225000</td><td></td></tr><tr><td>Marine-Grade Plywood Sheet</td><td>McMaster Carr</td><td>62005K333</td><td>Referred to in protocol as &quot;wooden board&quot;</td></tr><tr><td>Materialise Mimics Software</td><td>Materialise</td><td></td><td>https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as &quot;CT scan software&quot;</td></tr><tr><td>Meshmixer Software</td><td>Autodesk</td><td></td><td>http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as &quot;mesh editing software&quot;</td></tr><tr><td>Methanol</td><td>Fisher</td><td>A454-4</td><td></td></tr><tr><td>Opticure LED Cube</td><td>APM Technica</td><td>102843</td><td>Referred to in protocol as &quot;UV oven&quot;</td></tr><tr><td>PR25 Resin</td><td>Carbon 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as &quot;hard resin&quot;</td></tr><tr><td>PVC Tube for Chemicals</td><td>McMaster Carr</td><td>5231K161</td><td>1/4&quot; ID</td></tr><tr><td>Screws</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>SolidWorks Software</td><td>Dassault Syst&amp;egrave;mes&amp;nbsp;SolidWorks Corporation</td><td></td><td>https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as &quot;3D modeling software&quot;</td></tr><tr><td>Straight Flow Rectangular Manifold</td><td>McMaster Carr</td><td>1125T31</td><td></td></tr><tr><td>Tubing to Flow Controller</td><td>McMaster Carr</td><td>5233K65</td><td>3/8&quot; ID</td></tr><tr><td>Wire</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

evaluating regional pulmonary deposition using patient-specific 3d printed lung models

肺疾患に対する標的療法の開発は、局所エアロゾルの送達を予測する能力を有する前臨床試験方法の利用可能性によって制限される。3Dプリンティングを活用して患者固有の肺モデルを生成し、小葉肺沈着を定量化するための高スループットのインビトロ実験セットアップの設計を概説する。このシステムは、市販のコンポーネントと3Dプリントされたコンポーネントの組み合わせで作られており、肺の各ローブを通る流量を独立して制御することができます。蛍光エアロゾルを各ローブに送達し、蛍光顕微鏡を用いて測定する。このプロトコルは、患者の人口統計および疾患状態の広い範囲をモデル化する能力を通じて呼吸器疾患のための個別化医療の成長を促進する可能性を有する。3Dプリントされた肺モデルの幾何学と空気流れプロファイル設定の両方を容易に変調し、年齢、人種、性別の変化を有する患者の臨床データを反映することができる。ここに示す気管内チューブのような臨床的に関連する薬物送達装置は、肺の疾患領域への治療的送達を標的とする装置の能力をより正確に予測するために、試験セットアップに組み込むことができる。この実験的なセットアップの多様性は、それが吸入状態の多数を反映するようにカスタマイズすることができ、前臨床治療試験の厳しさを高める。

このサイズ範囲(1~5 μm)および流れ条件(1-10 L/min)の粒子は、理論上のストークス数とインビボデータの両方に基づいて流体流れ線に従います。したがって、標的送達装置がない場合、肺モデルに放出された粒子は、各ローブに流用された全気流の割合に従って沈着することが予想される。各ローブへの粒子送達量の相対的量は、患者固有の高解像度コンピュータ断層撮影(HRCT)スキャン10を分析することによって得られた臨床ローブ流量データと比較することができる。検証された実験的セットアップは臨床空気流のプロフィールと統計的に有意な差がない非標的粒子の沈着プロフィールを生み出す。検証データは、正常な肺の1 L/分(図4A)とCOPDの影響を受ける肺の1 L/分の2つの異なるフロー条件に対して提示されます(図4B)。これらの条件の両方の下で、実験的に決定された堆積プロファイルは臨床データと統計的に異ならず、セットアップが各肺葉への空気流の分布を正確に模倣することを実証した。これらのベースライン堆積プロファイルは、ターゲット粒子堆積プロファイルを比較する制御として役立った。
このプロトコルが局所的な肺沈着の変化を定量化する能力を説明するために、修飾気管内膜(ET)チューブ(図5B)と同心円筒装置(図5E)の2つの異なる標的化装置のテストのためのデータが含まれていた。これらのデバイスは、ターゲット粒子放出のためのチューナブルな位置を持つ2mm ID出口を特色にしました。改変されたETチューブは、左下(LL)ローブおよび右下(RL)ローブの両方に粒子沈着を標的とする能力について挿管された肺モデルで評価した。非標的粒子堆積プロファイルと比較して、このデバイスは、配信された粒子の96%以上を左肺(T-test p=0.0001、n=3)に転用することに加えて、LLローブ送達量のほぼ4倍の増加を生み出した(図5A)。RLローブをターゲットにリリース位置設定を変更すると、このデバイスはRLローブへの粒子送達を2倍以上生成し(T-test p=0.02,n=3)、送出された粒子の94%を右肺に転用した(T-test p=0.0005、n=3) (図5C)。これは、デバイスが意図したデポジションプロファイル変調を生成する上で非常に成功していることを示しています。同心円筒装置は、左上(LU)ローブの意図されたターゲットを持つ完全な肺モデルでテストされた。非標的粒子堆積プロファイルと比較して、このデバイスは、配信された粒子の87%以上を左肺(T-test p=0.002、n=3)に転用することに加えて、LUローブ送達量のほぼ3倍の増加を引き起こした(図5D)。ターゲット効率はまた、他の出口フィルタとターゲットローブフィルタの画像を比較することによって定性的に観察することができる。 図3に示すように、最も効果的なターゲティング法は、目的のローブに高い粒子堆積を生じ、残りのローブ出口で低い堆積物を得る。このプロトコルの機能のさらなるデモンストレーションについては、 Koleweら9によって行われた実験を参照してください。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61706/61706fig01.jpg"> 図1:3Dプリント実験コンポーネント。(A)患者CTスキャンはCTスキャンおよびメッシュ編集ソフトウェアを使用して3D部品ファイルに変換した。(B)メッシュ編集と3Dモデリングソフトウェアで行われたローブ出口の変更を伴う肺モデル。(C)挿管された患者を反映するために3Dモデリングソフトウェアで変更された入口を有する肺モデル。(D)バービングチューブ接続と(E)キャップは、3Dモデリングソフトウェアで設計されています。(F)3Dモデルの断面は、キャップと有刺鉄線のチューブ接続を備えた肺モデルの出口の連動性を描いた。(G)肺モデルアウトレットキャップアセンブリの分解図。<a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/61706/61706fig01large.jpg" target="_blank">この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61706/61706fig02.jpg"> 図2:実験用セットアップの組み立て(A)(1)ネブライザーを含む実験用セットアップの概略、(2)肺モデル、(3)出口キャップ、(4)流量計、(5)バルブ、(6)マニホールド、(7)流量制御装置及び(8)真空ポンプ。(B) 完全に組み立てられたセットアップ。(C)組み立てられたキャップ付きローブ出口のクローズアップ。(D)すべてのキャップが追加された肺モデル。(E) ローブ出口流量を設定するためのチューブネットワークのクローズアップ。<a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/61706/61706fig02large.jpg" target="_blank">この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61706/61706fig03.jpg"> 図3:紙の画像処理をフィルタする。提示された生の画像は、健康な呼吸プロファイルの下で1 L /minで1μm蛍光ポリスチレン粒子を使用して左肺を標的とする実験中に収集された。「高」と「低」の堆積画像は、それぞれLLとRUローブフィルターを示しています。43~255の範囲で適用される「良い」しきい値は、個々の粒子間の定義済みのエッジを維持し、フィルターペーパー繊維の検出を回避します。「不良」しきい値は、17 から 255 の範囲で適用され、個々の粒子の境界をあいまいにし、フィルターの蛍光領域を過大評価します。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/61706/61706fig03large.jpg" target="_blank">この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61706/61706fig04.jpg"> 図 4: 実験用セットアップ検証(A) 健康な患者の検証結果と、 (B) 1 L/分の COPD 患者提示されたすべてのデータは、3つの複製を伴う平均±SDである(臨床COPDデータを除き、患者が1人しか報告されなかった)。健康およびCOPD患者に対する臨床参照データは、スル、他の10から得られた。データセットはシダックの多重比較テストを使用して比較され、すべての違いは有意ではありません。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/61706/61706fig04large.jpg" target="_blank">この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61706/61706fig05.jpg"> 図5:ターゲティング実験のデータ例(A)左下ローブと(C)修飾ETチューブ送達システムを使用して達成された右下ローブターゲティング。(D) 左上葉ターゲティングは同心円管送達システムを用いて達成した。3 つのデータ セットすべてについて、内側のリングはセットアップ検証中に取得された非ターゲット堆積プロファイルを表し、外側のリングは示されたターゲット デバイスを追加して生成された堆積プロファイルを表します。各セットアップに対して 3 つの反復の手段が示されています。データセットは、シダックの多重比較検定と等分散を想定した学生T検定を使用して比較されました。3つの設定はすべて、LLローブ(Tテストp=0.004、n=3)、RLローブ(Tテストp=0.02、n=3)、LU Lobe(Tテストp=0.0003、n=3)の、関心のあるローブへの配達が大幅に増加しました。<a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/61706/61706fig05large.jpg" target="_blank">この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。</a>

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Evaluating Regional Pulmonary Deposition using Patient-Specific 3D Printed Lung Models

我々は、CTスキャン由来の3Dプリントされた肺モデルを調整可能な空気流れプロファイルを用いて、ローブレベルで局所肺堆積を定量化するための高スループットのin vitro方法を提示する。

患者固有の3Dプリント肺モデルを用いた局所肺堆積の評価

Development of targeted therapies for pulmonary diseases is limited by the availability of preclinical testing methods with the ability to predict ...

evaluating-regional-pulmonary-deposition-using-patient-specific-3d

Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Bioengineering

4.2K ビュー.  University of Delaware. 我々は、CTスキャン由来の3Dプリントされた肺モデルを調整可能な空気流れプロファイルを用いて、ローブレベルで局所肺堆積を定量化するための高スループットのin vitro方法を提示する。

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A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

In the present study, we combined an in vitro 3D lung tumor model with an in silico model to optimize predictions of drug response based on a specific mutational background. The model is generated on a decellularized porcine scaffold that reproduces tissue-specific characteristics regarding extracellular matrix composition and architecture including the basement membrane. We standardized a protocol that allows artificial tumor tissue generation within 14 days including three days of drug treatment. Our article provides several detailed descriptions of 3D read-out screening techniques like the determination of the proliferation index Ki67 staining&#39;s, apoptosis from supernatants by M30-ELISA and assessment of epithelial to mesenchymal transition (EMT), which are helpful tools for evaluating the effectiveness of therapeutic compounds. We could show compared to 2D culture a reduction of proliferation in our 3D tumor model that is related to the clinical situation. Despite of this lower proliferation, the model predicted EGFR-targeted drug responses correctly according to the biomarker status as shown by comparison of the lung carcinoma cell lines HCC827 (EGFR -mutated, KRAS wild-type) and A549 (EGFR wild-type, KRAS-mutated) treated with the tyrosine-kinase inhibitor (TKI) gefitinib. To investigate drug responses of more advanced tumor cells, we induced EMT by long-term treatment with TGF-beta-1 as assessed by vimentin/pan-cytokeratin immunofluorescence staining. A flow-bioreactor was employed to adjust culture to physiological conditions, which improved tissue generation. Furthermore, we show the integration of drug responses upon gefitinib treatment or TGF-beta-1 stimulation - apoptosis, proliferation index and EMT - into a Boolean in silico model. Additionally, we explain how drug responses of tumor cells with a specific mutational background and counterstrategies against resistance can be predicted. We are confident that our 3D in vitro approach especially with its in silico expansion provides an additional value for preclinical drug testing in more realistic conditions than in 2D cell culture.

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

We present a three-dimensional (3D) lung cancer model based on a biological collagen scaffold to study sensitivity towards non-small-cell-lung-cancer-(NSCLC)-targeted therapies. We demonstrate different read-out techniques to determine the proliferation index, apoptosis and epithelial-mesenchymal transition (EMT) status. Collected data are integrated into an in silico model for prediction of drug sensitivity.

操作された複合三次元組織<em&gt;インビトロ</em&gt; /<em&gt;インシリコ</em具体的な突然変異背景に薬物の有効性を予測するための&gt;肺腫瘍モデル

In the present study, we combined an in vitro 3D lung tumor model with an in silico model to optimize predictions of drug response based on a specific ...

生物工学

A 3D Human Lung Tissue Model for Functional Studies on Mycobacterium tuberculosis Infection

Tuberculosis (TB) still holds a major threat to the health of people worldwide, and there is a need for cost-efficient but reliable models to help us understand the disease mechanisms and advance the discoveries of new treatment options. In vitro cell cultures of monolayers or co-cultures lack the three-dimensional (3D) environment and tissue responses. Herein, we describe an innovative in vitro model of a human lung tissue, which holds promise to be an effective tool for studying the complex events that occur during infection with Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). The 3D tissue model consists of tissue-specific epithelial cells and fibroblasts, which are cultured in a matrix of collagen on top of a porous membrane. Upon air exposure, the epithelial cells stratify and secrete mucus at the apical side. By introducing human primary macrophages infected with M. tuberculosis to the tissue model, we have shown that immune cells migrate into the infected-tissue and form early stages of TB granuloma. These structures recapitulate the distinct feature of human TB, the granuloma, which is fundamentally different or not commonly observed in widely used experimental animal models. This organotypic culture method enables the 3D visualization and robust quantitative analysis that provides pivotal information on spatial and temporal features of host cell-pathogen interactions. Taken together, the lung tissue model provides a physiologically relevant tissue micro-environment for studies on TB. Thus, the lung tissue model has potential implications for both basic mechanistic and applied studies. Importantly, the model allows addition or manipulation of individual cell types, which thereby widens its use for modelling a variety of infectious diseases that affect the lungs.

A 3D Human Lung Tissue Model for Functional Studies on Mycobacterium tuberculosis Infection

Human tuberculosis infection is a complex process, which is difficult to model in vitro. Here we describe a novel 3D human lung tissue model that recapitulates the dynamics that occur during infection, including the migration of immune cells and early granuloma formation in a physiological environment.

上の機能的研究のための3Dヒト肺組織モデル<em&gt;結核菌</em&gt;感染

Tuberculosis (TB) still holds a major threat to the health of people worldwide, and there is a need for cost-efficient but reliable models to help us ...

免疫・感染学

Generation of 3D Whole Lung Organoids from Induced Pluripotent Stem Cells for Modeling Lung Developmental Biology and Disease

Human lung development and disease has been difficult to study due to the lack of biologically relevant in vitro model systems. Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) can be differentiated stepwise into 3D multicellular lung organoids, made of both epithelial and mesenchymal cell populations. We recapitulate embryonic developmental cues by temporally introducing a variety of growth factors and small molecules to efficiently generate definitive endoderm, anterior foregut endoderm, and subsequently lung progenitor cells. These cells are then embedded in growth factor reduced (GFR)-basement membrane matrix medium, allowing them to spontaneously develop into 3D lung organoids in response to external growth factors. These whole lung organoids (WLO) undergo early lung developmental stages including branching morphogenesis and maturation after exposure to dexamethasone, cyclic AMP and isobutylxanthine. WLOs possess airway epithelial cells expressing the markers KRT5 (basal), SCGB3A2 (club) and MUC5AC (goblet) as well as alveolar epithelial cells expressing HOPX (alveolar type I) and SP-C (alveolar type II). Mesenchymal cells are also present, including smooth muscle actin (SMA), and platelet-derived growth factor receptor A (PDGFR&#945;). iPSC derived WLOs can be maintained in 3D culture conditions for many months and can be sorted for surface markers to purify a specific cell population. iPSC derived WLOs can also be utilized to study human lung development, including signaling between the lung epithelium and mesenchyme, to model genetic mutations on human lung cell function and development, and to determine the cytotoxicity of infective agents.

The article describes step wise directed differentiation of induced pluripotent stem cells to three-dimensional whole lung organoids containing both proximal and distal epithelial lung cells along with mesenchyme.

肺発生生物学と疾患をモデル化するための人工多能性幹細胞からの3D全肺オルガノイドの生成

Human lung development and disease has been difficult to study due to the lack of biologically relevant in vitro model systems. Human induced pluripotent ...

発生生物学

3D Printing of Preclinical X-ray Computed Tomographic Data Sets

Three-dimensional printing allows for the production of highly detailed objects through a process known as additive manufacturing. Traditional, mold-injection methods to create models or parts have several limitations, the most important of which is a difficulty in making highly complex products in a timely, cost-effective manner.1 However, gradual improvements in three-dimensional printing technology have resulted in both high-end and economy instruments that are now available for the facile production of customized models.2 These printers have the ability to extrude high-resolution objects with enough detail to accurately represent in vivo images generated from a preclinical X-ray CT scanner. With proper data collection, surface rendering, and stereolithographic editing, it is now possible and inexpensive to rapidly produce detailed skeletal and soft tissue structures from X-ray CT data. Even in the early stages of development, the anatomical models produced by three-dimensional printing appeal to both educators and researchers who can utilize the technology to improve visualization proficiency. 3, 4 The real benefits of this method result from the tangible experience a researcher can have with data that cannot be adequately conveyed through a computer screen. The translation of pre-clinical 3D data to a physical object that is an exact copy of the test subject is a powerful tool for visualization and communication, especially for relating imaging research to students, or those in other fields. Here, we provide a detailed method for printing plastic models of bone and organ structures derived from X-ray CT scans utilizing an Albira X-ray CT system in conjunction with PMOD, ImageJ, Meshlab, Netfabb, and ReplicatorG software packages.

Using modern plastic extrusion and printing technologies, it is now possible to quickly and inexpensively produce physical models of X-ray CT data taken in a laboratory. The three -dimensional printing of tomographic data is a powerful visualization, research, and educational tool that may now be accessed by the preclinical imaging community.

前臨床X線コンピュータ断層撮影データセットの3Dプリント

Three-dimensional printing allows for the production of highly detailed objects through a process known as additive manufacturing.  Traditional, ...

生物学

Generation of Human 3D Lung Tissue Cultures (3D-LTCs) for Disease Modeling

Translation of novel discoveries to human disease is limited by the availability of human tissue-based models of disease. Precision-cut lung slices (PCLS) used as 3D lung tissue cultures (3D-LTCs) represent an elegant and biologically highly relevant 3D cell culture model, which highly resemble in situ tissue due to their complexity, biomechanics and molecular composition. Tissue slicing is widely applied in various animal models. 3D-LTCs derived from human PCLS can be used to analyze responses to novel drugs, which might further help to better understand the mechanisms and functional effects of drugs in human tissue. The preparation of PCLS from surgically resected lung tissue samples of patients, who experienced lung lobectomy, increases the accessibility of diseased and peritumoral tissue. Here, we describe a detailed protocol for the generation of human PCLS from surgically resected soft-elastic patient lung tissue. Agarose was introduced into the bronchoalveolar space of the resectates, thus preserving lung structure and increasing the tissue&#39;s stiffness, which is crucial for subsequent slicing. 500 &#181;m thick slices were prepared from the tissue block with a vibratome. Biopsy punches taken from PCLS ensure comparable tissue sample sizes and further increase the amount of tissue samples. The generated lung tissue cultures can be applied in a variety of studies in human lung biology, including the pathophysiology and mechanisms of different diseases, such as fibrotic processes at its best at (sub-)cellular levels. The highest benefit of the 3D-LTC ex vivo model is its close representation of the in situ human lung in respect of 3D tissue architecture, cell type diversity and lung anatomy as well as the potential for assessment of tissue from individual patients, which is relevant to further develop novel strategies for precision medicine.

Generation of Human 3D Lung Tissue Cultures 3D-LTCs for Disease Modeling

Here, we present a protocol for the preparation of agarose-filled human precision-cut lung slices from resected patient tissue that are suitable for generating 3D lung tissue cultures to model human lung diseases in biological and biomedical studies.

疾患モデル作製のひと 3 D 肺組織培養 (3 D-Ltc) の生成

Translation of novel discoveries to human disease is limited by the availability of human tissue-based models of disease. Precision-cut lung slices (PCLS) ...

医学

Development and Evaluation of 3D-Printed Cardiovascular Phantoms for Interventional Planning and Training

Catheter-based interventions are standard treatment options for cardiovascular pathologies. Therefore, patient-specific models could help training physicians&#39; wire-skills as well as improving planning of interventional procedures. The aim of this study was to develop a manufacturing process of patient-specific 3D-printed models for cardiovascular interventions.
To create a 3D-printed elastic phantom, different 3D-printing materials were compared to porcine biological tissues (i.e., aortic tissue) in terms of mechanical characteristics. A fitting material was selected based on comparative tensile tests and specific material thicknesses were defined. Anonymized contrast-enhanced CT-datasets were collected retrospectively. Patient-specific volumetric models were extracted from these datasets and subsequently 3D-printed. A pulsatile flow loop was constructed to simulate the intraluminal blood flow during interventions. Models&#39; suitability for clinical imaging was assessed by x-ray imaging, CT, 4D-MRI and (Doppler) ultrasonography. Contrast medium was used to enhance visibility in x-ray-based imaging. Different catheterization techniques were applied to evaluate the 3D-printed phantoms in physicians&#39; training as well as for pre-interventional therapy planning.
Printed models showed a high printing resolution (~30 &#181;m) and mechanical properties of the chosen material were comparable to physiological biomechanics. Physical and digital models showed high anatomical accuracy when compared to the underlying radiological dataset. Printed models were suitable for ultrasonic imaging as well as standard x-rays. Doppler ultrasonography and 4D-MRI displayed flow patterns and landmark characteristics (i.e., turbulence, wall shear stress) matching native data. In a catheter-based laboratory setting, patient-specific phantoms were easy to catheterize. Therapy planning and training of interventional procedures on challenging anatomies (e.g., congenital heart disease (CHD)) was possible.
Flexible patient-specific cardiovascular phantoms were 3D-printed, and the application of common clinical imaging techniques was possible. This new process is ideal as a training tool for catheter-based (electrophysiological) interventions and can be used in patient-specific therapy planning.

Here we present development of a mock circulation setup for multimodal therapy evaluation, pre-interventional planning, and physician-training on cardiovascular anatomies. With the application of patient-specific tomographic scans, this setup is ideal for therapeutic approaches, training, and education in individualized medicine.

介入計画と訓練のための3Dプリント心血管ファントムの開発と評価

Catheter-based interventions are standard treatment options for cardiovascular pathologies. Therefore, patient-specific models could help training ...

A Personalized 3D-Printed Model for Preoperative Evaluation in Thyroid Surgery

The anatomic structure of the surgical area of thyroid cancer is complex. It is very important to comprehensively and carefully evaluate the tumor location and its relation with the capsule, trachea, esophagus, nerves, and blood vessels before operation. This paper introduces an innovative 3D-printed model establishment method based on computerized tomography (CT) DICOM images. We established a personalized 3D-printed model of the cervical thyroid surgery field for each patient who needed thyroid surgery to help clinicians evaluate the key points and difficulties of the surgery and select the operation methods of key parts as a basis. The results showed that this model is conducive to preoperative discussion and the formulation of operation strategies. In particular, as a result of the clear display of the recurrent laryngeal nerve and parathyroid gland locations in the thyroid operation field, injury to them can be avoided during surgery, the difficulty of thyroid surgery reduced, and the incidence of postoperative hypoparathyroidism and complications related to recurrent laryngeal nerve injury reduced too. Moreover, this 3D-printed model is intuitive and aids communication for the signing of informed consent by patients before surgery.

Here, a new method of establishing a personalized 3D-printed model for preoperative evaluation of thyroid surgery is proposed. It is conducive to preoperative discussion, reducing the difficulty of thyroid surgery.

甲状腺手術における術前評価のためのパーソナライズされた3Dプリントモデル

The anatomic structure of the surgical area of thyroid cancer is complex. It is very important to comprehensively and carefully evaluate the tumor ...

肺結節の診断と治療のための3D再構成

A 3D Digital Model for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Nodules

The three-dimensional (3D) reconstruction of pulmonary nodules using medical images has introduced new technical approaches for diagnosing and treating pulmonary nodules, and these approaches are progressively being acknowledged and adopted by physicians and patients. Nonetheless, constructing a relatively universal 3D digital model of pulmonary nodules for diagnosis and treatment is challenging due to device differences, shooting times, and nodule types. The objective of this study is to propose a new 3D digital model of pulmonary nodules that serves as a bridge between physicians and patients and is also a cutting-edge tool for pre-diagnosis and prognostic evaluation. Many AI-driven pulmonary nodule detection and recognition methods employ deep learning techniques to capture the radiological features of pulmonary nodules, and these methods can achieve a good area under-the-curve (AUC) performance. However, false positives and false negatives remain a challenge for radiologists and clinicians. The interpretation and expression of features from the perspective of pulmonary nodule classification and examination are still unsatisfactory. In this study, a method of continuous 3D reconstruction of the whole lung in horizontal and coronal positions is proposed by combining existing medical image processing technologies. Compared with other applicable methods, this method allows users to rapidly locate pulmonary nodules and identify their fundamental properties while also observing pulmonary nodules from multiple perspectives, thereby providing a more effective clinical tool for diagnosing and treating pulmonary nodules.

著者スポットライト:肺結節の診断と治療のための3Dデジタルモデル  

The objective of this study is to develop a novel 3D digital model of pulmonary nodules that serves as a communication bridge between physicians and patients and is also a cutting-edge tool for pre-diagnosis and prognostic evaluation.

肺結節の診断と治療のための3Dデジタルモデル

The three-dimensional (3D) reconstruction of pulmonary nodules using medical images has introduced new technical approaches for diagnosing and treating ...

患者固有の3Dプリント肺モデルを用いた局所肺堆積の評価

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