Name: dry powder and nebulized aerosol inhalation of pharmaceuticals delivered to mice using a nose-only exposure system
Uploaded: 2017-04-06T12:30:00.000+00:00
Duration: 7 min 28 s
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我々は認める：彼の技術的な専門知識と機器のカスタマイズのためのTSEシステムズ社のDr. トーマス・ブディマン。彼らの有益な議論のためのジョン・フライ（バテル社）と博士ルディイェーガー（CHテクノロジー株式会社）。天呉、サムMboggo、エイプリル・ミラー、および実験との助けのためのショーン・デイビス（Amgen社）。

これらの研究で用いたマウスは、実験動物の管理と使用に関する指針、第8版24に従って世話されました。マウスは、トウモロコシの穂軸の寝具の滅菌に換気マイクロアイソレータハウジングに評価し、実験動物管理の認定（AAALAC）国際認定施設協会に収容グループでした。気管支収縮を測定する場合、マウスは100mg / kgの腹腔内ペントバルビタール麻酔の深さで麻酔したが、つま先のピンチの反射の欠如によって監視し、必要に応じてIP麻酔で維持しました。実験の終了時に、マウスはバルビツール酸の過剰投与後に頸椎脱臼により安楽死させました。安楽死の検証は、呼吸の欠如によって確認されました。いいえ生存手術はマウスで行われませんでした。すべての研究プロトコールは、施設内動物管理使用委員会（IACUC）によって承認されました。 Pharの世代のための1製剤とデバイスの選択maceuticalエアロゾル注：製剤及びデバイスの選択がエアロゾル化されるべき個々の薬剤の物理化学的性質に依存し、したがって、一般的なプロトコルは、以下に提示されており、読者は曽25とO&#39;RIORDAN 26によってレビューと呼ばれます。 <ol><li> 乾燥粉末エアロゾル <ol><li>ボールミル、ジェットミル又は類似の装置27における微細化薬物の乾燥粉末および微粉の粒度分布（PSD）を確保呼吸（0.5~5ミクロンの質量メジアン空気力学的直径、MMAD）の粒径の粒子を含みます。微粉化乳糖で希釈を必要とする強力な試験化合物をブレンド。 注：カスケードインパクターとPSDを決定するのに十分な微粉化粉末が存在しない場合、微粉化粉末の小（サブミリグラム）試料のPSDは、それが小/呼吸可能粒子を含む確認するために、光散乱によって測定することができます。 </li><li>ライトダストフィード乾燥粉末エアロゾル発生器を使用して乾燥粉末エアロゾルを生成します。ライトダスト供給エアロゾル発生器17によって入力として使用される粉末の圧縮ケーキを生成するために約平方インチ（psi）1000ポンドの手動油圧プレスを用いて円筒形リザーバ内に微粉化薬物/ラクトース粉末を詰めます。 </li><li>スクレーパーブレードが薬物ケーキに接触するまでリザーバを前進ライトダストフィードに円筒形のリザーバをネジ。 </li><li> 15リットル/分の空気流量（最大圧力90 PSI）に設定された圧縮空気源にサイクロンへライトダストフィードと、入口の出口を接続します。 </li><li>毎分（rpm）0.7革命へ送り速度制御を設定し、ライトダストフィードエアロゾル発生器をオンにします。 注：小さなライトダスト供給円筒容器を使用する場合0.7 RPMは1グラム/時間の試験品ケーキ送り速度に対応します。ライトダスト原料は圧縮POの薄い層を掻き取ります容器を回転させることにより、試験物品ケーキをオフwder。空気は、ライトダスト原料のうち、脱凝集のために音速ノズルを介して、非呼吸可能粒子と凝集物を除去するためにサイクロンに塵埃を搬送します。 </li><li>吸入器（ 図1）の中央エアロゾルプレナムにサイクロンの出口を接続します。 注：化合物は、ライトダスト原料のリザーバ内の300〜1500 PSIから圧縮することができます。オブジェクトは、それらがライトダストフィード再エアロゾル化のための薄層を削り取ることができないことが反転するとき、リザーバ内に保持するが、それほどではないであろうように、十分に粒子を圧縮することです。手動油圧プレス上のゲージがポンドに読み込み、小さなホコリフィードリザーバーにプランジャが約0.25平方インチの表面積を持っていることを忘れてはなりません。したがって、0.25平方インチに圧縮力の250ポンド、1000 psiのと等価です。 </li></ol></li><li> 霧状の液体エアロゾル <ol><li>水または生理食塩水100mLに薬物を溶解します。 </li><li>薬物溶液を100mLの注射器をロードし、1mL /分に設定流量でシリンジポンプにシリンジを配置します。 </li><li>ジェットネブライザーにシリンジポンプを接続し、噴霧器に至る供給ラインから空気をパージします。 </li><li>ジェット噴霧器に加圧空気源に接続し、10L /分の空気流量計を設定します。 </li><li>プレセパレーターにジェット噴霧器を挿入します。プレセパレーターは、吸入器（ 図1）の中央エアロゾルプレナムにネブライザを接続します。 注：多くの薬剤化合物は、水への溶解度が限られているし、より優れた乾燥粉末エアロゾルとして処方されます。安定な懸濁液は、微粉化（MMAD &lt;5μM）の化合物から製造することができる場合には、ジェットネブライザーで使用することができます。注意噴霧器を詰まらせることができる懸濁液として使用されるべきです。気管支拡張薬のような強力な化合物（1 mg / mlとから噴霧供給濃度硫酸サルブタモールのようなあまり強力な化合物のための40 mg / mlと懸濁液（）へイプラトロピウム）が使用されてきました。シリンジポンプの供給速度は、実用的な理由のために1mL /分に設定されています。エアロゾル濃度の平衡時間と45分、長時間露光は、注射器をリロードすることなく完了することができるようにします。 </li></ol></li></ol> 2.エアロゾル曝露実験のセットアップ<ol><li> 吸入ユニットポストプレセパレーター/サイクロンに入るエアロゾルの（カスケードインパクターを使用してエアロゾルを収集することによって）及び粒度分布（絶対フィルター上にエアロゾルを収集することによって）薬剤濃度を測定します。肺に沈着薬剤の投与量を推定するために、動物の分時換気量、体重、および露光時間とともに、これらのパラメータを使用してください。 <ol><li>絶対的なフィルタを計量し、フィルタ重みを記録。フィルターホルダーにフィルターを置き、フィルターホルダーを組み立てます。絶対フィルターホルダーの入口とを接続中央エアロゾルプレナムサンプルポートおよび実験期間中1L /分の流速でエアロゾルをサンプリングするように設定した真空源への出口へ。 注：45分間サンプリング後のフィルタに対する薬物の質量は、サブマイクログラムの範囲であることができ、および/またはラクトース、NaClの塩、または他のビヒクルと混合します。 0.1マイクログラムに読み出し天秤が必要です。フィルタに堆積した薬物の正確な重量を得るために、フィルタは、湿度制御された環境で平衡化し、重量を測定しなければなりません。そこには、車両が製剤中ではないか、車両が水である場合、フィルタに対する薬物の重量は、線量計算に使用することができます。水以外の製剤中の車両が存在する場合、フィルター上の物質の量は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による薬物含量の更なる分析のために、推定開始点を与えます。 </li><li> 7つのカスケードインパクターステージフィルタの重量と1最後の「テールピース」を計量し、記録;フィルタ。カスケードインパクターの7つの段階のそれぞれにフィルタを置き、マーサーカスケードインパクター28を組み立てます。中央エアロゾルプレナムサンプルポートとの期間カスケードインパクターを（通常0.5又は1 L /分）で較正された流量でエアロゾルをサンプリングするように設定した真空源への出口にカスケードインパクターの入口を接続します実験。 </li><li>エアゾール発生器は、機能及び実験を通して安定したエアロゾルを生成している確認するために、リアルタイムエアロゾルモニター（材料および試薬の表を参照）を有する吸入器のエアゾール内容を監視します。中央エアロゾルプレナムサンプルポートおよび実験期間中1L /分の流速でエアロゾルをサンプリングするように設定した真空源への出口にリアルタイムエアロゾルモニターの入口に接続します。 注：リアルタイムエアロゾルモニターからの信号はμgの/ Lで報告されていますが、道路粉塵のために校正されており、再較正する必要があります各個々の薬物エアロゾルの正しいエアロゾル濃度値を得ました。キャリブレーションは存在または不在とエアロゾル濃度の経時安定性を確認するためのモニターを使用する必要はありません。 </li><li>吸入部に接続される動物の数に依存して必要な値にプロセス制御パラメータ（空気流、真空、圧力、エアロゾル発生器の電力）を設定します。吸入器およびエアロゾル発生器は、連続的に製造者によって供給されるコンピュータプロセス制御/データ取得システム（DACO）によって監視/制御される（材料および試薬の表を参照のこと）。吸入器への空気の流量は、CO 2の蓄積を避けるために、最小限の吸入器内のすべての動物の約2倍の合計分の換気率でなければなりません。 </li></ol></li><li> 鼻専用の吸入器にエアゾールに暴露する前に、鼻のみのレストレーナーにロードマウス。また、中に拘束ストレスコントロール動物を読み込みますレストレーナーに室内空気を呼吸します。 注：用量/応答実験は、時間の異なる量のためのエアゾールに暴露したマウスの複数のグループで構成されています。露光時間は、各グループが、用量/応答実験中に受ける線量を制御するために使用されます。 <ol><li>角度天井に向けた規制管まで、彼らが脱出しようとして上向きに実行する傾向があるとして、動物をロードしようとしたとき。ロードが周りに回すと、チューブの背中を脱出奨励する一方、ダウンチューブを指差します。マウスの鼻は、チューブの先端に向いていることを確認し、制止のバックエンドに可変位置プランジャーを固定します。 注：プランジャは、マウスの尾が拘束にある間、マウスは、その体温を調節することを可能にするホルダから突出できるように作られています。 </li><li>マウスが回転できるようにするために、プランジャーを調整しますが、末尾に頭を回していません。エアロゾルが吸入されるようにします。 </li><li>継続的に監視しますマウス拘束チューブ内つつ。プランジャーを配置した後、小さなマウス（&lt;20グラム）は、多くの場合、チューブ内の最後尾に頭を回すためにしようと、彼らは呼吸困難を持っているU-位置を採用します。マウスはめったに尾に頭を回したりしないで、その後、この旋回挙動は、拘束の最初の5分で最も流行しています。 </li></ol></li></ol> 3.エアロゾル送達<ol><li>吸入器の送達ポートを接続し、プロセス制御ソフトウェアの中からエアロゾル発生器、圧縮空気流制御装置、及び吸入器真空ポンプを活性化するためにストッパーを挿入します。 </li><li>リアルタイムエアロゾルモニターからの読みがエアロゾル濃度が平衡（〜30分、 図2）に来なければならない証明したら、栓を除去し、吸入部にマウスを含む鼻のみの拘束チューブを挿入始めます。薬物にさらされるためにすべてのマウスは、吸入器に接続されるまで繰り返します。 注：中実験例は、エアロゾル発生器と希釈空気を介して吸入部に供給される全空気流が使用され、動物の曝露ポートのそれぞれに0.5 L /分の流量を供給するように設定されています。例えば、15リットル/分の総空気流が吸入部30個の各ポートを供給するのに十分です。これは、（噴霧化/脱凝集体）を生成するために、マウスの分時換気量、より大きな空気流エネルギーを供給する必要がある（エアロゾル発生器を横切る圧力降下）によって必要とされるよりもはるかに空気流エアロゾルです。 </li><li>全ての動物は、露光装置にロードされると、プロセス制御ソフトウェアを使用して、絶対フィルタとカスケードインパクターに接続された真空サンプリングポンプをオンにします。 </li><li>すべてのエクスポージャーが完了すると、エアロゾル発生器をオフにして、吸入器からの残りのマウスを削除します。 注：動物は変更ステーションフード内またはフェースマスクを着用して作業員によって処理されます。エアロゾル送達の終了後、マウスは、rですチューブからemoved及びチューブは、各使用後に消毒されています。 </li></ol>寄託線量の4計算<ol><li> μgの/キログラム堆積投与量29を算出する（式1）露光のエアロゾル濃度（μg/ L）×分時換気量（L /分）×時間（分）中の薬物の濃度を乗算吸入可能なフラクションX肺沈着の割合をxは体重（kg）で割ます。 </li><li>サンプリング時間（分）を乗じたフィルタ（L /分）を通る空気流量によって絶対フィルタ（μgの）に対する薬物の質量を除することによりエアロゾル濃度（μg/ Lが）を算出します。体重30に基づいてアロメトリー式で、マウスの換気量を推定します。エアロゾルは、非呼吸粒子を除去するために、プレセパレーターを通過させ、そして肺沈着画分を、薬物エアロゾルMMAD（ 図3）を使用してから決定される吸入可能なフラクションは1であります単分散エアロゾルの実験較正曲線（ 図4）31。 </li></ol><img alt="方程式" src="/files/ftp_upload/55454/55454eq1.jpg" />

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げっ歯類の肺への医薬エアロゾルを送達する鼻のみの吸入システム及びその動作について説明しました。鼻専用ホルダーに動物を拘束して空気中の物質に動物を曝露するために一般的に使用される方法です。用量堆積は0.1μg/ kgでのED 50を有するマウスに鼻のみの吸入によって送達された場合の実験を強力にメタコリン誘発気管支収縮を逆転させることができる抗コリン気管支拡張臭化イプラトロピウム34を実証を行いました。イプラトロピウムの有効用量でより大きい10倍の増加は、気管内送達（ED 50気管= 1.3μgの/ kgを、データは示していない）送達後の気管支拡張のために必要でした。これは、気管内投与3、5、10によって生成され、肺における薬剤の不均一な堆積パターンによるものです。 10倍と大きい実効線量他の薬剤のための吸入と気管内投与技術との間の差は、他の4によって以前に観察されています。 気管内投与により産生さ肺における薬剤の不均一な堆積パターンは、薬物が全身循環に入る速度を減少させ、全身性副作用を見ての可能性を減少させる、肺35によって薬物の吸収を遅くします。したがって、新規吸入薬、鼻のみの吸入送達の安全性/効能（治療指数）を最適化するための36が使用されるべきです。気管内沈着は、全身循環への肺における誤った高い実効線量と低用量を生成することにより、TIの不正確な推定値を与えます。 吸入経路で配信新薬が開発されているとして、適切にEFを予測するために、前臨床有効性試験からの有効な薬物投与量を変換するために不可欠です臨床試験のためのficaciousヒト用量。 Tuskoの悪名高い死象37は、一般的に種間の薬物投与量を予測し、種間の薬物投与量が直線的に身体の塊の単純な比較に基づいて推定することがないことをするために相対成長スケーリングを使用するように私たちを思い出させるために文献に引用されています。前臨床効果は38の研究から、人間の薬剤の投与量を予測するために0.67の相対成長指数bに相対成長のアプローチを使用するのが一般的です。マウスを使用して0.9μgの/イプラトロピウムためkgで、0.67のアロメトリー指数0.03キログラムのマウスの体重、及び60キログラムのヒト体重のED 90を吸入しました。 0.07μgの推定ヒトED 90 / kgの（（0.9×（0.03 / 60）。これは予測値我々のマウスデータからの予測ヒト堆積量として算出することができる（1から0.67）= 0.07）が実際の人間と同等ですやる配信から計算することができ0.26μgの/キログラムの有効堆積用量、SE40μgの39の0.4のヒト経口吸入肺沈着画分16（（40/60）* 0.4 = 0.26）を乗じた60キロのヒトの体重で割りました。効果的な人間吸入堆積線量の推定値は、臨床試験40のために必要な吸入毒性試験で使用される配信用量を計画するのに役立ちます。 鼻のみの吸入技術を開発する際に特殊な装置や鼻のみの吸入薬物送達のために必要な試験化合物（グラム量）多量の重大な制限であることができます。具体的な用量は（通常は毒性はなく効果の用量/応答）研究のために必要とされる場合に存在動物なしのキャリブレーション実行が必要であり、このキャリブレーション実行が利用可能であることをより多くの薬が必要になります。各薬物/製剤の物理化学的特性が大幅に堆積投与量に影響を与えるのに十分に変化させることができるため、このキャリブレーションの実行が必要です肺における薬剤の。キャリブレーション実行中のエアロゾル発生器への空気と薬物送り速度の最適化が必要な特定の用量のためのエアロゾル粒子の大きさや濃度を達成するために必要とされます。方法で提案されているエアロゾル発生器の空気と薬剤供給速度は妥当な出発点であるが、特定の薬物製剤のための非呼吸（粒径&gt; 5ミリメートル）エアロゾルが生成されること可能性があります。前臨床段階では、そこにキャリブレーションの実行を行うには、多くの場合、十分な薬が使用できず、肺になっている（もしあれば）どのような用量を先験的に知ることは不可能です。また、静電気は、エアロゾル生成プロセス中に生成され、平衡化するためのエアロゾル濃度に要する時間に影響を与えることができます。適切に静電荷を最小化するための機器を接地することが重要です。静電気を最小限にするために別のオプションは、導電性を高めるために、吸入器に供給される空気に湿度を追加することで、粒子25上の静電荷を散逸させます。エアロゾル発生器に供給される空気を加湿する短い（&lt;1時間）投与セッション中の動物の快適さのために必要とされず、より長い投与時間が使用される場合に考慮されるべきです。 薬は、受動鼻のみの吸入または鼻咽頭沈着をバイパスし、直接気管内投与方法により動物の肺に送達することができます。鼻のみの吸入送達は、一般的に吸入毒性41の分野で使用されているが、控えめに創薬プロセスの初期段階で使用されています。学際的な研究チームは、のために鼻のみの吸入試験実施のために必要とされる：大量の薬物の必要性、策定生成、およびエアロゾルを特徴付けるために必要な専門知識を。複雑な機器を操作し、呼吸器疾患の動物モデルにおける薬効を測定します。本明細書に記載の送達技術は、Smalのを開発するために使用されていますL分子が薬物を吸入が、将来的に吸入生物42,43を開発するために適用することができます。うまくいけば、この原稿に文書化された手順とヒントは、エアロゾル吸入によって齧歯類に薬物を送達するために必要なスキルを習得するための新たな前臨床創薬・毒物学の研究者が容易になります。

呼吸器疾患の治療のための薬剤の吸入投与には多くの利点があります。吸入配信は、作用部位、肺に直接治療剤を適用します。肺における薬剤の高い局所濃度は用量と全身曝露を最小限に抑えることが重要な利点を提供し、有効性を最大化します。これは大幅に薬物の治療指数（TI、有効性を提供する薬物の用量にわたって副作用を引き起こす薬剤の投与量の比）を増加させることができる重要な利点です。吸入β2 -アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン作用薬は、全身性の副作用（頻脈、免疫抑制、及び便秘）を最小にしながら、これらの薬剤が経口摂取された場合に観察、喘息およびCOPD患者における肺機能を改善するのに有効であることが証明されています。新しい薬剤クラス（例えば、PDE4阻害剤1およびBTK阻害剤は、2）最近、持っています前臨床動物疾患モデルにおいて肺機能を改善するのに有効ではなく、2 -アゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン作用薬、βと同様証明、吸入送達によって最小にすることができる全身性の副作用に苦しみます。対吸入経口薬の開発のコスト増に、吸入製剤は、唯一成功した経口/全身投与は、メカニズムに基づく全身性の副作用を制限する用量を明らかにした後、呼吸器の適応症のために考慮されるべきです。 前臨床的に、吸入化合物は、in vivoでの有効性と副作用の測定において必要TIを増加させるために最適化されています。最初にこれらの測定値は、別々のアッセイ、通常局所的に送達効力測定及び全身送達副作用の測定で行われたが、真にに化合物を比較することができ、有効性及び副作用は、吸入投与後に同じ動物で測定されなければなりません。これは、AC用量/反応の研究が必要です測定可能な副作用を誘導するために、肺に投与し、十分な化合物をhieve。現在一様に複数の小さな動物の肺への薬物の大用量を分配する唯一の方法は、同時に鼻のみの吸入3、4、5です。異なる吸入暴露技術の長所と短所は最近、6、7、8を検討されています。特殊な装置および試験化合物（グラム量）多量の鼻のみの吸入薬物送達のために必要とされるが、概念実証研究は、他の手段によって可能です。 薬剤の量は、（ミリグラム量）制限された場合に、直接投与方法は、オプションであるが、全てが実質/肺胞の中央気道に沿って集中し、あまり表さ以上の薬剤と、不均一な堆積に悩まさ領域3、4、5。直接注入により送達される有効量は常に高く、直接吸入用量4と比較することはできません。鼻腔9、気管内液10、11及びスプレー点滴12、または乾燥粉末吹送13を含む直接注入法は、14は後鼻のみの吸入試験のおおよその用量範囲を決定するために、または決定するためのスクリーニングツールとして使用することができます構造的に類似薬15の一連のための有効性/毒性のランキング。中心気道付着パターンに、直接投与方法は、中央気道（気管支拡張薬又は肥満細胞阻害剤）に作用する化合物の効果を決定するために、より有用である可能性がある原因IよりN末梢肺（抗炎症）。 時間まで、必要とされるため、単一の深い呼吸で吸入器からの濃縮されたエアロゾルの実質的な量を吸入することができる人間とは異なり、呼吸の連続的な世代（0.5~5ミクロンの質量メジアン空気力学的直径、MMAD）エアロゾルは、堆積させます鼻のみの吸入システム16における自発呼吸齧歯類の肺への効果的な薬物投与量。連続鼻のみの吸入試験に必要なエアロゾル粒子のサイズおよび濃度を生じることができるエアロゾル発生器（ジェット噴霧器又はライトダストフィード17）は、高品質（呼吸）エアロゾルを生成するのに非常に効率的ではありません。強力なため、これらのエアロゾル発生器への薬剤供給速度（IC機能的細胞ベースのアッセイにおけるnmの50 PM）の化合物は、1から10mg /分の範囲で一般にあり、その薬剤エアロゾルの通常1％未満は、呼吸ゾーンにそれを行います動物の（図1）。生成された粒子の多くが肺に入る（&gt; 5ミクロン）大きすぎると鼻の中の薬物の大量投与を避けるために、エアゾール分類器（5μmのカットポイントとのプレセパレーターまたはサイクロン）によって除去されます。鼻のみの吸入システムの非効率性を追加すると、呼吸粒子のための小さな粒子サイズ範囲（0.5〜5マイクロメートルMMAD）です。エアロゾル粒子が0.5μm未満の多くは（タバコの煙のような）呼気および肺18内に堆積されていません。また、鼻の中に「大きな」エアロゾル粒子（〜5μm）の堆積物の多くは、それらが胃19の中に飲み込まれ、のどの奥に向けた粘液線毛クリアランスによって吸収される又は輸送されています。鼻のみの吸入を使用する場合は、鼻内に堆積用量は、肺に沈着用量および全身曝露と副作用20に貢献することができる鼻投与量よりも常に大きいです。本質的に、吸入DRUgの用量は、鼻、肺、胃腸組織によって吸収された薬物の全身性副作用の可能性を最小限に抑える（マイクログラム範囲で）小さいです。動物に供給されたエアロゾルの粒径が呼吸範囲、肺の動物デポジットの呼吸ゾーンにそれを作るエアロゾル粒子のわずか4％の平均であっても。より効率的なエアロゾル発生器が利用可能であるが、ジェットネブライザとライトダスト原料はそれぞれ、多様な液体および乾燥粉末製剤からの連続エアロゾルを生成する能力のために比類のないです。 プレ分離器からの呼吸用エアロゾルは、フロー過去ノーズデザイン22に基づいている鼻専用暴露吸入部21に渡します。吸入器は、（2つだけの層は、図1に示されている）3層を有し、各層は、動物およびエアロゾルサンプリングの10個の露光ポートを含んでいます。ポートは、CEの周囲に位置していますntralエアロゾルプレナム。意識のあるマウス（1.2インチ径で長さ6インチ）のガラス拘束ホルダーに入れ、吸入器のエアゾール内容を呼吸しています。マウスを拘束装置23に順応されていません。以前の経験は、または適合2せず、マウスは同様に時間期間未満の管拘束を許容することが示されています。 吸入器は、オペレータへの露出を避けながら、動物の肺に直接薬物エアロゾルを提供するように設計されています。これらの薬剤の効力/毒性は通常、未知と複数のエンジニアリング安全管理は事業者への暴露を回避するために使用されています。事業者は、常に個人用保護具（手袋、実験室のコート、呼吸器、および安全メガネ）を着用しなければなりません。吸入ユニットの外側プレナムは、単一または動物群withoの安全な除去を可能にする、動作中常に負圧でありますUTは、エアロゾル発生器を遮断します。吸入ユニットはまた、故障の場合に室内にエアロゾルの漏れを防止するために、天井の排気口によって負圧に維持二次囲いに含まれています。吸入システムからのすべての流出空気が環境中に放出する前にHEPAフィルタによってフィルタリングされます。本稿で使用される鼻専用暴露システムは、単一のベンダー（ 材料の補足の表を参照）から購入しました。

<table><tbody><tr><td>Nose-only exposure inhalation unit</td><td>TSE systems</td><td>700100-KNES-040-ss</td><td>Custom configurations available</td></tr><tr><td>DACO data acquisition system</td><td>TSE systems</td><td>700400-PRO-C-D/1</td><td></td></tr><tr><td>MC One Jet Mill</td><td>Jetpharma</td><td>DEC MicroJet 10</td><td></td></tr><tr><td>Turbula Mixer</td><td>GlenMills Inc</td><td>T2F</td><td></td></tr><tr><td>Micronized Lactose</td><td>DFE Pharma</td><td>Lactohale 200</td><td></td></tr><tr><td>Hydraulic press</td><td>Specac</td><td>GS15011</td><td></td></tr><tr><td>Cascade impactor filters</td><td>Pall Life Sciences</td><td>7219</td><td>Emfab filter</td></tr><tr><td>Absolute filters</td><td>Whatman</td><td>10370302</td><td>5 cm diameter</td></tr><tr><td>Real time aerosol monitor&lt;br/&gt; Microdust Pro Monitor</td><td>Casella</td><td>CEL-712</td><td></td></tr><tr><td>Ipratropium bromide</td><td>Spectrum Chemical</td><td>I1178</td><td>pre-micronized</td></tr><tr><td>flexiVent FX1 system</td><td>scireq</td><td>FV-FXCS</td><td></td></tr></tbody></table>

dry powder and nebulized aerosol inhalation of pharmaceuticals delivered to mice using a nose-only exposure system

喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの閉塞性呼吸器疾患は、現在、吸入抗炎症および気管支拡張薬によって治療されます。複数の治療法の利用可能性にもかかわらず、両疾患は、公衆衛生上の懸念が高まっています。喘息患者の大多数はよく、現在の吸入療法に制御されているが、重症喘息患者のかなりの数がありません。喘息は、世界中で推定3億人に影響を与え、約20％は、疾患の重症型を持っています。喘息とは対照的に、COPDのためのいくつかの効果的な治療法があります。人口の10％がCOPDを持っており、他の主要な疾病のために減少させながら、死亡率の傾向は、COPDのために増加しています。吸入送達するための薬剤を開発することは困難であるが、鼻専用の吸入器は、前臨床有効性と安全性/毒性試験のための齧歯類の肺への新薬の直接配信を可能にします。吸入薬物送達肺中の高濃度の有効性を改善し、全身性副作用を最小化する呼吸器疾患のための複数の利点を有します。これらの利点からの吸入コルチコステロイドと気管支拡張利益および吸入送達もまた、将来の生物学的療法の可能性を保持することができます。本明細書に記載の吸入器は、生成する特徴付けのためのサンプル、及び均一げっ歯類の肺における薬物エアロゾルを堆積させることができます。これは、げっ歯類の肺に沈着薬物用量、臨床開発を開始する前に必要なキーデータの有効性と安全性の前臨床決意を可能にします。

気管支拡張臭化イプラトロピウムは、1mg / mLの濃度で0.9％生理食塩水に溶解しました。 100 mLのシリンジをイプラトロピウム処方溶液を充填したシリンジを1mL /分の流速でジェットネブライザーを供給するように設定したシリンジポンプ（ 図1）に挿入しました。吸入器のための制御システムを作動させることから、薬物エアロゾルを描画するために、ジェットネブライザーに10リットル/分の空気流量、希釈室に5 L /分希釈空気流、真空、空気流の15.5リットル/分を開始します吸入器は、それがマウスの鼻を渡したら。シリンジポンプとリアルタイムエアロゾルモニターのサンプルポンプを活性化させました。リアルタイムエアロゾルモニターは、吸入部におけるエアロゾル濃度が平衡（15-30分、 図2）に来ていた確認した後、二十四のマウスは、吸入器に挿入しました。試料は、絶対フィルタ（1L /分）とカスケード用ポンプインパクタ（0.5L /分）を全てのマウスは、吸入部に接続された一回オンしました。 8匹のマウスの第一群は、45分後、5分後の吸入部、15分後、第二群、第3群から除去しました。気管支収縮32は、メタコリンの単一噴霧用量呼吸器系抵抗（RRS）の増加として測定した（30mg / mL）を齧歯類呼吸器33を用いイプラトロピウムを投与後2時間に配信しました。 RBASE（RRS =の％増加さ（Rmaxで割った霧状メタコリンさ（Rmax）の後3分間隔で最大RRSとして算出された各動物についてのRRSのパーセント増加、マイナスメタコリン（RBASE）前のベースライン測定のRRS値-Rbase）/ RBASE）、気管支収縮を定量するために使用しました。 エアロゾル曝露の45分の間、カスケードインパクタフィルタ絶対フィルタ上に堆積したエアロゾルに溶解しました。50％アセトニトリルおよびHPLC（表1）によって定量イプラトロピウムの質量。イプラトロピウムエアロゾルのMMAD X / GSDは1.7×/ 1.5ミクロン（ 図3）と算出されたマウスのための0.037の堆積分率（DF）は、1.7ミクロンのMMAD（ 図4）を有するエアロゾルのために使用しました。エアロゾルは、非呼吸粒子を除去するために、プレセパレーターを通過させたとして吸入可能画分（IF）が1でした。エアロゾル（0.5μgの/ L）でイプラトロピウムの平均濃度は、空気の流量で割った絶対フィルタ（22μgの）上イプラトロピウムの質量から計算したサンプリング時間を乗じたフィルタ（1 L /分）を通して引か（45分間）。マウスの平均体重は0.019キロであり、それらの予測分時換気量は、0.021リットル/分として計算しました。式1、5、15のための堆積投与量、および45分間の露光グループを使用して0.1、0.3、0.9μgの/ kgでした。それぞれ。 =「1」&gt;イプラトロピウムは、8週齢のC57BL / 6マウスに霧状メタコリン誘発気管支収縮を抑制しました。メタコリンは、噴霧投与（ 図5、上パネル）の秒以内にRRSを増加させました。対照群（代わりイプラトロピウムエアロゾルの室内空気にさらされる）のRRSを表す、1.66±0.12 CMH 2 O * S / mLでの最大値に0.62±0.03 CMH 2 O * S / mlのベースライン値から増加しましたRRS 168±9％の増加、メタコリンのエアロゾル投与後70秒。呼吸器系の抵抗のパーセントの増加は、イプラトロピウムの吸入用量によって、用量依存的に阻害されました。 RRSのパーセントの増加は、それぞれ、0.1、0.3のイプラトロピウムの吸入堆積用量で、51±9％、79±14％、および89±2％（ 図5、下のパネル）を阻害し、及び0.9μgの/ kgでした。 G」/&gt; 図1：添付の乾燥粉末エアロゾル発生器を有する吸入装置。液体製剤からエアロゾルを生成するために使用されるネブライザは右側に示されています。 1）ライトダスト送り、2）サイクロン、3）シリンジポンプ、4）ジェットネブライザプリセパレータに挿入し、5）希釈空気ミキサ。噴霧エアロゾルを送達する場合、粉塵、フィードサイクロンは、シリンジポンプ、ジェットネブライザー/プレセパレーター、及び希釈空気ミキサーで置換されています。 （オルダム21から変更）の拡大図は、吸入部に拘束チューブを挿入することによって作成された動物の鼻の周りの呼吸ゾーンにおけるエアロゾル流路を示します。エアロゾルは、吸入器の中央エアロゾル（灰色）プレナムを満たし、それが外側（白）プレナム内および廃棄物収集フィルタにわずかな真空によって引き戻される動物の鼻へ流出（図示せず）。 <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/55454/55454fig1large.jpg" target="_blank">PL</a>容易にこの図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。 <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig2.jpg" /> 図2：リアルタイムエアロゾルモニターの測定は、吸入器中のエアロゾル濃度は〜エアロゾル発生器をオンにした後30分平衡に達する確認します。 <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/55454/55454fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig3.jpg" /> 図3：カスケードインパクター（青色の棒グラフ）の各ステージ上に集めイプラトロピウム質量は、エアロゾル粒子サイズ分布のMMADとGSDを計算するために使用される曲線適合（黒色の曲線）と重ね。 <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/55454/55454fig3large.jpg" target="_blank">お願いします</a>この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。 <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig4.jpg" /> 図4：鼻のみの吸入により送達するためのエアロゾルMMADの関数としてのマウス肺の成膜フラクション（謝31から変更されるように）。粒子についてエアロゾルの0.5μm未満最もが吐き出されると（タバコの煙のような）肺に堆積しないサイズ。 5ミクロンよりも大きい粒子サイズのために、エアロゾルのほとんどが鼻によってフィルタリングされます。 <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/55454/55454fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図5" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig5.jpg" /> 図5：霧状メタコリンadministeによって誘発される呼吸器系の抵抗の急激な増加マウスに赤色を、マウスへの鼻のみの吸入により送達イプラトロピウム（グループあたりN = 8、上パネル）によって遮断されます。イプラトロピウムは、0.1μgの/ kgでのED 50を堆積用量（* P &lt;0.05対対照、下パネル）と呼吸器系の抵抗のメタコリン誘導性の増加を阻害しました。 <a href="https://ecsource-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/55454/55454fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td colspan="3"> MMADおよびGSDを計算するために使用されるカスケードインパクターデータ</td></tr><tr><td>段フィルタ</td><td>フィルター上イプラトロピウム HPLC（MG）によって</td><td>ステージカット 直径（mm） </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 0.002 </td><td> 6 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 0.19 </td><td> 4.5 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 1.43 </td><td> 2.5 </td></tr><tr><td> 4</td><td> 2.55 </td><td> 1.5 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 2.95 </td><td> 1.2 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 1.03 </td><td> 0.7 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 0.37 </td><td> 0.5 </td></tr></tbody></table> 表1：MMADとGSDを計算するために使用されるカスケードインパクターデータ

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Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

本明細書に記載の吸入器は、生成する特徴付けのためのサンプル、及び均一げっ歯類の肺における薬物エアロゾルを堆積させることができます。これは、肺に沈着薬物用量の有効性および安全性の前臨床決意を可能にします。臨床吸入薬の開発を可能にする重要なデータ。

乾燥粉末および医薬品の霧状エアロゾルを吸入すると、鼻のみの露光装置を用いてマウスに配信します

Obstructive respiratory diseases like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are currently treated by inhaled anti-inflammatory and ...

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Intraoperative Detection of Subtle Endometriosis: A Novel Paradigm for Detection and Treatment of Pelvic Pain Associated with the Loss of Peritoneal Integrity

Endometriosis is a common disease affecting 40 to 70% of reproductive-aged women with chronic pelvic pain (CPP) and/or infertility. The purpose of this study was to demonstrate the use of a blue dye (methylene blue) to stain peritoneal surfaces during laparoscopy (L/S) to detect the loss of peritoneal integrity in patients with pelvic pain and suspected endometriosis. Forty women with CPP and 5 women without pain were evaluated in this pilot study. During L/S, concentrated dye was sprayed onto peritoneal surfaces, then aspirated and rinsed with Lactated Ringers solution. Areas of localized dye uptake were evaluated for the presence of visible endometriotic lesions. Areas of intense peritoneal staining were resected and some fixed in 2.5% buffered gluteraldehyde and examined by scanning (SEM) electron microscopy. Blue dye uptake was more common in women with endometriosis and chronic pelvic pain than controls (85% vs. 40%). Resection of the blue stained areas revealed endometriosis by SEM and loss of peritoneal cell-cell contact compared to normal, non-staining peritoneum. Affected peritoneum was associated with visible endometriotic implants in most but not all patients. Subjective pain relief was reported in 80% of subjects. Based on scanning electron microscopy, we conclude that endometrial cells extend well beyond visible implants of endometriosis and appear to disrupt the underlying mesothelium. Subtle lesions of endometriosis could therefore cause pelvic pain by disruption of peritoneal integrity, allowing menstrual or ovulatory blood and associated pain factors access to underlying sensory nerves. Complete resection of affected peritoneum may provide a better long-term treatment for endometriosis and CPP. This simple technique appears to improve detection of subtle or near invisible endometriosis in women with CPP and minimal visual findings at L/S and may serve to elevate diagnostic accuracy for endometriosis at laparoscopy.

Loss of peritoneal integrity provides a new paradigm to understand and treat chronic pelvic pain in women with mild forms of endometriosis and can be easily detected using intraoperative instillation of dye at the time of laparoscopy.

微妙な子宮内膜症の術中検出：腹膜整合性の喪失に伴う骨盤痛の検出および治療のための新たなパラダイム

Endometriosis is a  common disease affecting 40 to 70% of reproductive-aged women with chronic  pelvic pain (CPP) and/or infertility. The purpose of this ...

医学

Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Intranasal administration is a method of delivering therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is non-invasive and allows large molecules that do not cross the blood-brain barrier access to the CNS. Drugs are directly targeted to the CNS with intranasal delivery, reducing systemic exposure and thus unwanted systemic side effects1. Delivery from the nose to the CNS occurs within minutes along both the olfactory and trigeminal neural pathways via an extracellular route and does not require drug to bind to any receptor or axonal transport2. Intranasal delivery is a widely publicized method and is currently being used in human clinical trials3.
Intranasal delivery of drugs in animal models allows for initial evaluation of pharmacokinetic distribution and efficacy. With mice, it is possible to administer drugs to awake (non-anesthetized) animals on a regular basis using a specialized intranasal grip. Awake delivery is beneficial because it allows for long-term chronic dosing without anesthesia, it takes less time than with anesthesia, and can be learned and done by many people so that teams of technicians can dose large numbers of mice in short periods. Efficacy of therapeutics administered intranasally in this way to mice has been demonstrated in a number of studies including insulin in diabetic mouse models 4-6 and deferoxamine in Alzheimer's mouse models. 7,8
The intranasal grip for mice can be learned, but is not easy and requires practice, skill, and a precise grip to effectively deliver drug to the brain and avoid drainage to the lung and stomach. Mice are restrained by hand using a modified scruff in the non-dominant hand with the neck held parallel to the floor, while drug is delivered with a pipettor using the dominant hand. It usually takes 3-4 weeks of acclimating to handling before mice can be held with this grip without a stress response. We have prepared this JoVE video to make this intranasal delivery technique more accessible.

A method to intranasally administer drugs to awake mice for the purpose of targeting the brain is described. This method allows for repeat dosing over long periods using intranasal administration of drug without anesthesia, and nose-to-brain delivery with minimal systemic exposure.

アウェイクマウスに対する中枢神経系治療薬の経鼻投与

Intranasal administration is a method of delivering  therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is  non-invasive and allows large ...

Endotracheal Intubation in Mice via Direct Laryngoscopy Using an Otoscope

Mice, both wildtype and transgenic, are the principal mammalian model in biomedical research currently. Intubation and mechanical ventilation are necessary for whole animal experiments that require surgery under deep anesthesia or measurements of lung function. Tracheostomy has been the standard for intubating the airway in these mice to allow mechanical ventilation. Orotracheal intubation has been reported but has not been successfully used in many studies because of the substantial technical difficulty or a requirement for highly specialized and expensive equipment. Here we report a technique of direct laryngoscopy using an otoscope fitted with a 2.0 mm speculum and using a 20 G&#160;intravenous catheter as an endotracheal tube. We have used this technique extensively and reliably to intubate and conduct accurate assessments of lung function in mice. This technique has proven safe, with essentially no animal loss in experienced hands. Moreover, this technique can be used for repeated studies of mice in chronic models.

Endotracheal Intubation in Mice via Direct Laryngoscopy Using an Otoscope

We have developed a simple, reliable, and relatively inexpensive method for endotracheal intubation in mice via direct laryngoscopy using an otoscope with a 2.0 mm speculum. This technique is atraumatic and can be used for repeated measurements in chronic experiments. We find it superior to tracheostomy or previously reported nonsurgical techniques.

マウスの気管内挿管<em&gt;経由</emオトスコープの使用&gt;直接喉頭鏡検査

Mice, both wildtype and transgenic, are the principal mammalian model in biomedical research currently. Intubation and mechanical ventilation are ...

Flexible Colonoscopy in Mice to Evaluate the Severity of Colitis and Colorectal Tumors Using a Validated Endoscopic Scoring System

The use of modern endoscopy for research purposes has greatly facilitated our understanding of gastrointestinal pathologies. In particular, experimental endoscopy has been highly useful for studies that require repeated assessments in a single laboratory animal, such as those evaluating mechanisms of chronic inflammatory bowel disease and the progression of colorectal cancer. However, the methods used across studies are highly variable. At least three endoscopic scoring systems have been published for murine colitis and published protocols for the assessment of colorectal tumors fail to address the presence of concomitant colonic inflammation. This study develops and validates a reproducible endoscopic scoring system that integrates evaluation of both inflammation and tumors simultaneously. This novel scoring system has three major components: 1) assessment of the extent and severity of colorectal inflammation (based on perianal findings, transparency of the wall, mucosal bleeding, and focal lesions), 2) quantitative recording of tumor lesions (grid map and bar graph), and 3) numerical sorting of clinical cases by their pathological and research relevance based on decimal units with assigned categories of observed lesions and endoscopic complications (decimal identifiers). The video and manuscript presented herein were prepared, following IACUC-approved protocols, to allow investigators to score their own experimental mice using a well-validated and highly reproducible endoscopic methodology, with the system option to differentiate distal from proximal endoscopic colitis (D-PECS).

Over the past few years, new generation endoscopes have emerged as important diagnostic research aids for evaluating murine colitis and colorectal tumors. We present herein a detailed protocol for endoscopic assessment of inflammation and colorectal tumors in mice, as well as a novel scoring system that uses decimal identifiers to document the endoscopic severity of colitis and colorectal tumors.

検証済みの内視鏡スコアリングシステムを使用して、大腸炎および結腸直腸腫瘍の重症度を評価するためにマウスでの柔軟な大腸内視鏡検査

The use of modern endoscopy for research purposes has greatly facilitated our understanding of gastrointestinal pathologies. In particular, experimental ...

Use of a Low-flow Digital Anesthesia System for Mice and Rats

A traditional vaporizer depends on flowing gas and atmospheric pressure for passive anesthetic vaporization. Newly developed direct injection vaporizers utilize a syringe pump to directly administer volatile anesthetics into a gas stream. Unlike a traditional vaporizer, it can be used at very low flow rates, making it ideal for use on mice and rats. 
The equipment's capability to use low flow rates could result in a substantial cost savings due to the reduced need for anesthetic agents, compressed gas, and charcoal scavenging filters1. A lower flow rate means less waste of anesthetic gas and likely reduces the risk of anesthetic exposure to laboratory personnel. Thus, the high levels of precision and safety associated with direct injection vaporizers, along with a reduced need for anesthetic agents, compressed gas, and charcoal filters are beneficial for research requiring small animal anesthesia. 
The goal of this protocol is to demonstrate the use of a syringe-driven direct injection vaporizer as part of a digital, low-flow anesthesia system. The direct injection vaporizer is capable of accurately delivering anesthesia at very low flow rates compared to a traditional vaporizer, making it a promising alternative for controlled gas anesthetic delivery to rodents.

Here, we present a protocol to more safely and efficiently administer anesthetic gas to mice using a digital, low flow anesthesia system utilizing a syringe-driven direct injection vaporizer.

マウスやラットのための低フローデジタル麻酔システムの利用

A traditional vaporizer depends on flowing gas and atmospheric pressure for passive anesthetic vaporization. Newly developed direct injection vaporizers ...

Disposable Dosators for Pulmonary Insufflation of Therapeutic Agents to Small Animals

Development of new therapeutic products requires efficacy testing in an animal model. The pulmonary route of administration can be utilized to deliver drugs locally and systemically. Evaluation of dry powder aerosols necessitates an efficient dispersion mechanism to maintain high concentrations in an exposure chamber or for direct endotracheal administration. While solutions exist to expose animals by passive inhalation to dry powder aerosols, most require masses of powder in large excess of the dose delivered. This precludes conducting early feasibility studies as insufficient drug is available at the research or early development stage to support the dose delivery requirements for conventional aerosol delivery systems. When designing an aerosol drug product, aerodynamic performance can relate directly to delivery efficiency and efficacy. Dispersion of powder into an aerosol requires energy input sufficient to overcome interparticulate forces, and particle engineering approaches can substantially improve aerosol performance. We have developed a dispersion system (dosator) which can aerosolize engineered dry powder aerosols efficiently for the purpose of direct pulmonary insufflation, dispersion into an exposure system or generation for analytical purposes.

During development of drugs for pulmonary delivery, it is necessary to evaluate pharmacokinetics and efficacy in an animal model. We present a method to build a disposable aerosol dispersion system from of-the-shelf components that can be used to administer intrapulmonary dry powder aerosol to rodents.

小動物への治療薬の肺内吸入のための使い捨てDosators

Development of new therapeutic products requires efficacy testing in an animal model. The pulmonary route of administration can be utilized to deliver ...

Novel Methods for Intranasal Administration Under Inhalation Anesthesia to Evaluate Nose-to-Brain Drug Delivery

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain barrier. However, there have been few reports regarding not only the quantitative analysis but also optimal administration conditions and dosing regimens for investigations of nose-to-brain delivery. The limited progress in research on nose-to-brain pathway mechanisms using rodents represents a significant impediment in terms of designing nose-to-brain delivery systems for candidate drugs.
To gain some headway in this regard, we developed and evaluated two novel methods of stable intranasal administration under inhalation anesthesia for experimental animals. We also describe a method for the evaluation of drug distribution levels in the brain via the nose-to-brain pathway using radio-labeled [14C]-inulin (molecular weight: 5,000) as a model substrate of water-soluble macromolecules.
Initially, we developed a pipette-based intranasal administration protocol using temporarily openable masks, which enabled us to perform reliable administration to animals under stable anesthesia. Using this system, [14C]-inulin could be delivered to the brain with little experimental error.
We subsequently developed an intranasal administration protocol entailing reverse cannulation from the airway side through the esophagus, which was developed to minimize the effects of mucociliary clearance (MC). This technique led to significantly higher levels of [14C]-inulin, which was quantitatively detected in the olfactory bulb, cerebrum, and medulla oblongata, than the pipette method. This appears to be because retention of the drug solution in the nasal cavity was substantially increased by active administration using a syringe pump in a direction opposite to the MC into the nasal cavity.
In conclusion, the two methods of intranasal administration developed in this study can be expected to be extremely useful techniques for evaluating pharmacokinetics in rodents. The reverse cannulation method, in particular, could be useful for evaluating the full potential of nose-to-brain delivery of drug candidates.

Here, we describe two novel methods of stable intranasal administration under inhalation anesthesia with minimal physical stress for experimental animals. We also describe a method for quantitative evaluation of drug distribution levels in the brain via the nose-to-brain pathway using radiolabeled [14C]-inulin as a model substrate of water-soluble macromolecules.

鼻の頭脳への薬剤投与を評価する吸入麻酔下で経鼻投与する手法

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain ...

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper introduces a noninvasive method of intratracheal delivery of dry powder formulation in mice. A dry powder loading device that consists of a 200 &#181;L gel loading pipette tip connected to an 1 mL syringe via a three-way stopcock is presented. A small amount of dry powder (1-2 mg) is loaded into the pipette tip and dispersed by 0.6 mL of air in the syringe. Because pipette tips are disposable and inexpensive, different dry powder formulations can be loaded into different tips in advance. Various formulations can be evaluated in the same animal experiment without device cleaning and dose refilling, thereby saving time and eliminating the risk of cross-contamination from residual powder. The extent of powder dispersion can be inspected by the amount of powder remaining in the pipette tip. A protocol of intubation in mouse with a custom-made light source and a guiding cannula is included. Proper intubation is one of the key factors that influences the intratracheal delivery of dry powder formulation to the deep lung region of the mouse.

Dry powder formulations for inhalation have great potential in treating respiratory diseases. Before entering human studies, it is necessary to evaluate the efficacy of the dry powder formulation in preclinical studies. A simple and noninvasive method of the administration of dry powder in mice through the intratracheal route is presented.

マウスにおける乾燥粉末製剤の気管内投与

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

マウスに乾燥粉末エアゾール薬を送達するためのカスタマイズ可能な使い捨てドセーター

Disposable Dosators Intended for Dry Powder Delivery to Mice

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus metering and dosing, and a propellant-free dispersal mechanism. To develop pharmaceutical dry powder aerosol products, robust in vivo testing is essential. Typically, initial studies involve using a murine model for preliminary evaluation before conducting formal studies in larger animal species. However, a significant limitation in this approach is the lack of suitable device technology to accurately and reproducibly deliver dry powders to small animals, hindering such models&#39; utility. To address these challenges, disposable syringe dosators were developed specifically for intrapulmonary delivery of dry powders in doses appropriate for mice. These dosators load and deliver a predetermined amount of powder obtained from a uniform bulk density powder bed. This discrete control is achieved by inserting a blunt needle to a fixed depth (tamping) into the powder bed, removing a fixed quantity each time. Notably, this dosing pattern has proven effective for a range of spray-dried powders. In experiments involving four different model spray-dried powders, the dosators demonstrated the ability to achieve doses within the range of 30 to 1100 &#181;g. The achieved dose was influenced by factors such as the number of tamps, the size of the dosator needle, and the specific formulation used. One of the key benefits of these dosators is their ease of manufacturing, making them accessible and cost-effective for delivering dry powders to mice during initial proof-of-concept studies. The disposable nature of the dosators facilitates use in animal procedure rooms, where cleaning and refilling reusable systems and weighing materials is inconvenient. Thus, developing disposable syringe dosators has addressed a significant hurdle in murine dry powder delivery for proof-of-concept studies, enabling researchers to conduct more accurate and reproducible preliminary studies in small animal models for pulmonary drug delivery.

著者スポットライト:小動物モデルにおける乾燥粉末吸入器の前臨床試験のための使い捨てドーゼレーターの開発 

Pharmaceutical dry powder development necessitates reliable in vivo testing, often using a murine model. Device technology for accurately and reproducibly delivering dry powder aerosols to mice is restricted. This study presents disposable dosators for pulmonary drug delivery at mouse-relevant doses, aiding initial proof-of-concept research.

マウスへの乾燥粉末送達を目的としたディスポーザブルドセーター

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus ...

乾燥粉末および医薬品の霧状エアロゾルを吸入すると、鼻のみの露光装置を用いてマウスに配信します

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