The authors gratefully acknowledge Marlijn Jansen, Joyce Visser, Grace Croft, Martijn van Nieuwburg, Danny Elbersen and Evelyn Velema for their excellent technical support during the animal experiments.

全ての動物実験は、大学医療センターユトレヒト（オランダ、ユトレヒト）の動物実験に関する倫理委員会によって承認され、「実験動物の管理と使用に関する指針」に準拠しました。 注：クローズド胸のバルーン閉塞を実行するためのプロトコルは、現在の原稿の一部ではなく、他で詳細5に記載されています。要するに、豚（60〜70キロ）が左前下行枝（LAD）の中央部の75分腔的バルーン閉塞に供されます。 両方の三次元経食道心エコー検査（3D-TEE）および圧力 - 体積（PV）ループの測定は、ベースライン、短期および長期のフォローアップで行うことができます。これらの測定値は、この段階での頻繁な不整脈に起因する心筋梗塞後の最初の数時間に信頼性がないとみなされることに注意してください。梗塞サイズ（IS）とエリア・アット・リスク（AAR）の測定はpreferablあります微小血管系および二次心筋瘢痕間伐の変化が少なく信頼性の高い結果に終わるので、 - （72〜24時間）15,16 yは短期的なフォローアップで評価しました。梗塞サイズの染色は非常に再現性が比較的安価と考えられている2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロリド（TTC）（注意、刺激）を用いて行われます。 TTCは無色生理食塩水に溶解する白色の粉末です。様々なデヒドロゲナーゼと接触すると、それは赤レンガ色に変換されます。これにより、実行可能な（赤）と死んだ心筋組織（白）とを区別する。両方の侵襲性および非侵襲性の梗塞サイズの決意の概要については、読者はこの主題17の包括的な見直しに向けられています。 図1は、麻酔、外科的な準備と本研究で用いた主要な結果の測定を含むタイムラインを示しています。 1.薬や麻酔<ol><li>動物が食べていないことを確認しますか手順の前に少なくとも5時間飲みます。前治療、麻酔および術後疼痛の治療プロトコルは、他の場所で詳細5に記載されています。 </li><li>要するに、日手術前buprenorfineパッチ（5μgの/時）7日間術後疼痛を制限するためにアクティブになっている皮膚に適用されます。 0.4ミリグラム/キログラムミダゾラム、10mg / kgのケタミンおよび0.014ミリグラム/キログラムアトロピンの筋肉内注射による手術の日に、落ち着いた豚。 15分 - 約10のを待ちます。耳静脈のいずれかで18 Gカニューレを挿入し、麻酔を誘導するためには5mg / kgのチオペンタールナトリウムを投与します。 </li><li>気管内チューブ（ - 70キロ60の豚用サイズ8.5）を使用して豚を挿管。必要に応じて、バルーン換気（周波数12 /分）を行い、手術室に豚を運びます。 </li><li>手術室で到着すると、のFiO 2 0.50、10ミリリットル/ kgの一回換気量と連続を使用して、12 /分の頻度で機械的陽圧換気を開始カプノグラフィー記録。 </li><li>ミダゾラムの組み合わせ（0.5ミリグラム/ kg /時間）、スフェンタニル（2.5μgの/ kg /時間）およびパンクロニウム（0.1ミリグラム/ kg /時間）の連続静脈内注入によってバランス麻酔を開始します。 </li><li>角膜反射をテストし、呼吸パターンを監視することにより、麻酔を確認し（ 例えば 、人工呼吸器との組み合わせで自発呼吸が不完全な麻酔を示しています）。動物が麻酔下にある間に乾燥を防ぐために、目に獣医軟膏を使用してください。 </li></ol> 2. 3D経食道心エコー（TEE） <ol><li>心拍数の監視とデータ収集を可能にするために、5に動物を接続すると、心エコー検査機にECGをリードしています。 </li><li>右側臥位で動物を置きます。プローブは、操作片のロックを解除することにより、先端をまっすぐかつ柔軟であることを確認してください。 </li><li>豚の口を開き、慎重に食道エコープローブを挿入します。必要に応じて、visua用喉頭鏡を使用しますlization。ツェンカー憩室18に似ている、正常な解剖学的咽頭嚢で終わるしないように注意してください。 </li><li> （鼻の先端から測定）60センチメートル - 50のためのプローブを挿入します。ゆっくりとプローブを回転させ、心臓（ 図2A - B）を可視化するための左の前外側の位置に頭を曲げます。すべての壁がはっきりと見えることを確認してください。 </li><li>そして、「FVオプトボリューム」を選択することによって取得されているセクターの幅を最大化D - 。図2Cに示すように、左心室の2垂直画像を表示するために心エコー検査機のディスプレイに「3Dフルボリューム 」オプションを使用します。フルボリュームの測定値を得るために、一時的に機械換気を押し、「獲得」をオフにすることで換気を一時停止します。 </li><li>エコー買収後、先端が操作片のロックを解除することにより、柔軟であることを確認してください。そして、ゆっくりと動物からプローブを削除します。 注：番目のままにしないでくださいそれは十分な意識を取り戻した電子動物無人まで胸骨横臥位を維持します。完全に回復するまで、他の動物の会社に手術を受けた動物を返さないでください。 </li><li>以前19記載されているように、検証ソフトウェアを使用してオフラインで分析を実行します。 </li></ol> 3.入場ベースの圧力 - 体積ループ獲得<ol><li>実験20の間に適切な水分補給と最小限の基準圧力ドリフトを保証するために、20分の最低0.9％生理食塩水（37℃〜室温）で7 F四極性アドミタンスカテーテルのセンシングチップを事前に浸します。 </li><li>セクション1で説明したように薬や麻酔を管理します。 </li><li>外科手術の準備を行い、先に5説明したように血管アクセスを得ます。 <ol><li>要するに、剃ると首をきれいに。ヨウ素の2％で手術領域を消毒し、滅菌外科用ドレープと豚の非滅菌部分をカバーしています。 </li><li>作ります首の内側切開は、頸動脈と内頸静脈を露出させます。頸静脈に頸動脈と9 Fシースに8 Fシースを挿入します。 </li></ol></li><li>頸静脈9のFシースを通してスワンガンツ（SG）カテーテルを挿入し、カテーテルの先端部にバルーンを膨張させることにより、小さな肺動脈の中にウェッジ。肺の周辺部での十分な配置した後、バルーンを収縮させます。外部心臓出力デバイスにSGを接続します。 </li><li>最も近位の狭い所から広い所に出ることで内腔に接続する注入口に0.9％滅菌生理食塩水を含む20 mlシリンジを取り付けます。 5ミリリットル0.9％生理食塩水（室温）の急速注入により心拍出量を測定し、一回拍出量（SV）を計算するために心拍数を得ます。この手順を3回繰り返し、平均SVを計算します。 注：心拍出量は（自動的に）スチュアート - ハミルトン熱希釈式を用いて計算され、温度の変化に基づいています室温の生理食塩水21の注入時の肺動脈。 </li><li> SGカテーテルを取り外します。下大静脈内頸静脈および位置にそれを9 Fのシースを通して8 Fフォガティカテーテルを挿入します。 </li><li>先端が0.9％生理食塩水のまま、「 コース 」と「 ファイン 」ボタンを使用して、PVループカテーテルの圧力信号を調整します。そして、入力システムに測定SV。 </li><li> X線透視下で左心室（LV）で頸動脈と中央に8 Fのシースを通って先端をPVループカテーテルを進めます。 </li><li>圧力信号に対する生のコンダクタンス信号をプロットすることにより、最大適切に配置され、セグメントを選択します。圧力コンダクタンスループは長方形の形状であることを確認してください。位相信号は、3と5度の間の値を持つ洞トレースを示すことが期待されます。換気を一時停止し、ボリュームへのコンダクタンスを変換するためのベースラインスキャンを実行します。 <ol><li>ベースラインデータを受け入れることにより、信号が（なし不整脈）安定しているとき、「 続行 」を押すと、心拍数が十分にシステム20によって検出されるECGまたは圧力導出心拍数と収縮末期（ES）/拡張末期（ED）コンダクタンスに等しいです。 注：後者は、圧力信号に対する生コンダクタンス信号をプロットし、リアルタイムのコンダクタンスにスキャン基準由来のES / EDコンダクタンス値を比較することによって確認することができます。上記の要件のいずれかが満たされない場合は、手順を繰り返します。 </li></ol></li><li>換気を一時停止することにより無呼吸の間に12個の連続拍 - 10を記録することにより、ベースライン圧 - 容積ループを取得します。 </li><li>上記のように12個の連続拍 - プリロードを削減し、10を記録するために透視下でフォガティカテーテルを膨らませます。測定を妨害60mmHgで、ノー不整​​脈&gt;収縮期血圧が残っていることを確認します。 </li><li>フォガティとPVループカテーテルを取り外します。動脈pressurを記録してください前とPVループカテーテルの除去中の電子は、圧力ドリフト（ すなわち、ex vivoで前および術後のベースラインの圧力差）を補正できるようにします。 注：それは胸骨横臥位を維持するのに十分な意識を取り戻したまで無人の動物を放置しないでください。完全に回復するまで、他の動物の会社に手術を受けた動物を返さないでください。 </li><li>幾何学的な測定と検証ソフトウェア22との機能パラメータのオフライン解析を実行します。 </li></ol> 4.リスク領域（AAR）および梗塞サイズ（IS）の定量<ol><li> 50ミリリットル0.9％生理食塩水で1.00グラムエバンスブルー（注意23、毒性）を溶解、それぞれ20ミリリットルと2％エバンスブルー溶液30mlで2 50ミリリットルルアーロックシリンジを充填し、室温で保管してください。 注：ヒュームフード中の作業と接触frのを防止するために、有害な粉塵や使用手袋と保護メガネへの露出を制限するために、防塵マスクを着用オム皮膚や目。 </li><li>同様の予防措置を取って、37℃、0.9％生理食塩水で1％の2,3,5-トリフェニルtetrazoliumchloride（TTC）（注意、刺激性）を溶解し、37℃で維持します。 </li><li>外科的に両方の頸動脈に血管アクセスを得るために動物を準備します。 in vivoでのエバンスブルー点滴5の効果の直接的な可視化を可能にするために胸骨切開を行います。 </li><li> 7 Fとそれぞれの頸動脈内8 Fの導入シースを挿入します。また、一つの頸動脈の両方で導入器シースを挿入するか、または両方の案内カテーテルの1のために大腿動脈のいずれかを使用します。 </li><li>それぞれカテーテルをガイド7 F JL4と8 F JL4に2標準のYコネクターを接続します。大腿アプローチのために、左冠動脈主幹部（LCMA）、右冠動脈（RCA）のためのJR4とJL4を使用しています。両方のY-コネクタに10cmの拡張子を持つ追加の三方活栓を接続します。 </li><li> 100 IU / kgのヘパリンを管理します。 CA位置案内8 F JL42イントロデューサシースのうちの1つを介してLMCAの口でtheter。 </li><li> 0.014 &quot;ガイドワイヤを使用して、LCMAカテーテルを通して冠動脈拡張カテーテルを進め、冠動脈閉塞がMIの誘導の間に実施されたサイトでバルーンを配置。まだ膨らませないでください。 </li><li>第二の導入シースを介して、RCAの口で第8 F JL4ガイディングカテーテルを配置します。 </li><li>前後とLAO 30°ビューを使用して、冠状動脈の両方のガイディングカテーテルおよびバルーンの正確な位置決めを確認するために、X線透視下で造影剤を注入することにより冠動脈造影（CAG）を実行します。 </li><li> 30ミリリットル（LCMA）とガイディングカテーテル上をYコネクタに接続され、それぞれの三方タップに20ミリリットル（RCA）2％エバンスブルーを含む2 50ミリリットルの注射器を取り付けます。 </li><li>バルーンを膨らませると、CAGにより、冠状動脈の閉塞を確認します。場合にのみ、バルーンが完全に遮断し、任意の造影剤の通過を、エバンスブルーDを注入両方のガイドカテーテル（5ミリリットル/秒）を介してがたバルーンが膨張されます。 </li><li>直接エバンスブルーの注入が完了した後、心臓の非梗塞部分に9 Vバッテリーを配置することによって、心室細動を誘発します。 </li><li>圧力を解放し、吸引装置は、血液の排出を可能にするために利用可能であることを確認するために大静脈血管を切開。 </li><li> 、バルーンを収縮させる両方のガイドカテーテルと一緒にそれを撤回し、周囲の膜を解剖することによって心臓を外植。大血管（ すなわち 、大動脈、肺動脈/静脈）を切って横には、完全な植を可能にします。急速に外面上に0.9％の生理食塩水を使用して、心臓の空洞内に血液や余分な染料を洗い流してください。 </li><li>慎重に左心室を分析し、房室（AV）の溝に平行な面で、ベースとなる頂点から5同じ10ミリメートルの厚さの切片にカットを行います。 </li><li> 、周囲光条件下で別々にすべての5つのスライスの両面を撮影可能なエバンスブルーウォッシュアウトは、その後の工程で発生する可能性があります。キャリブレーションのために、ルーラーは、画像内に存在することを確認してください。 </li><li>同等の染色のために5分後に周りのセクションを回し、37℃で1％TTC溶液中で10分間インキュベートします。 </li><li>この場合も、別途周囲光条件の下ですべての5つのスライスの両側を撮影し、定規は、キャリブレーション用の画像で可視化されていることを確認します。 </li><li>すべてのスライスを秤量します。分析5に適したソフトウェアを使用してください。 ImageJの（バージョン1.47）を使用する場合、「直線」ボタンをクリックします。さて、画像（ 例えば 、5センチ）に定規を使用して既知の距離と直線を引きます。 &gt;「スケールの設定」とボックスに距離を入力し、「既知の距離」 - 「分析」をクリックしてください。この手順では、長さのSI単位への距離（ピクセル単位）のキャリブレーションを可能にします。 </li><li> 「多角形選択」ボタンを使用して、現在のIMでのLV心筋に相当する総面積を選択測定値を取得する&gt; &quot;メジャー&quot; - 年齢、「分析」をクリックします。心筋の各スライスの両側に、この手順を実行して、スライス当たりの平均。 <ol><li>すべての5つのスライスの総重量に比例したスライスの重量を掛け、全てのスライスについてこれらの測定値を平均します。 </li></ol></li><li> （AAR）および梗塞サイズ（IS）リスク領域について同様の測定を行います。除算は/ AAR、AAR / LVおよびIS / LV ISおよびそれぞれのアウトカム測定値5を得るために、100％を掛けます。 </li></ol>

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L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cardiac+magnetic+resonance+versus+transthoracic+echocardiography+for+the+assessment+of+cardiac+volumes+and+regional+function+after+myocardial+infarction:+an+intrasubject+comparison+using+simultaneous+intrasubject+recordings.">Cardiac magnetic resonance versus transthoracic echocardiography for the assessment of cardiac volumes and regional function after myocardial infarction: an intrasubject comparison using simultaneous intrasubject recordings.</a> Cardiovasc. Ultrasound. 7, 38 (2009).</li><li>Santos-Gallego, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=3D-Echocardiography+Demonstrates+Excellent+Correlation+With+Cardiac+Magnetic+Resonance+for+Assessment+of+Left+Ventricular+Function+and+Volumes+in+a+Model+of+Myocardial+Infarction.">3D-Echocardiography Demonstrates Excellent Correlation With Cardiac Magnetic Resonance for Assessment of Left Ventricular Function and Volumes in a Model of Myocardial Infarction.</a> J. Am. Coll. Cardiol. 59 (13), E1564 (2012).</li><li>Keith Jones, ., W, , et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Peripheral+nociception+associated+with+surgical+incision+elicits+remote+nonischemic+cardioprotection+via+neurogenic+activation+of+protein+kinase+C+signaling.">Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling.</a> Circulation. 120, S1-S9 (2009).</li><li>Gross, G. J., Baker, J. E., Moore, J., Falck, J. R., Nithipatikom, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Abdominal+Surgical+Incision+Induces+Remote+Preconditioning+of+Trauma+(RPCT)+via+Activation+of+Bradykinin+Receptors+(BK2R)+and+the+Cytochrome+P450+Epoxygenase+Pathway+in+Canine+Hearts.">Abdominal Surgical Incision Induces Remote Preconditioning of Trauma (RPCT) via Activation of Bradykinin Receptors (BK2R) and the Cytochrome P450 Epoxygenase Pathway in Canine Hearts.</a> Cardiovasc. Drugs Ther. 25 (6), 517-522 (2011).</li><li>Van Hout, G. P. J., de Jong, R., Vrijenhoek, J. E. P., Timmers, L., Duckers, H. J., Hoefer, I. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Admittance-based+pressure-volume+loop+measurements+in+a+porcine+model+of+chronic+myocardial+infarction.">Admittance-based pressure-volume loop measurements in a porcine model of chronic myocardial infarction.</a> Exp. Physiol. 98 (11), 1565-1575 (2013).</li><li>Sunagawa, K., Maughan, W. L., Burkhoff, D., Sagawa, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Left+ventricular+interaction+with+arterial+load+studied+in+isolated+canine+ventricle.">Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle.</a> Am. J. Physiol. 245 (5 Pt 1), H773-H780 (1983).</li><li>Steendijk, P., Baan, J., Der Velde, E. T. V. a. n., Baan, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+critical+coronary+stenosis+on+global+systolic+left+ventricular+function+quantified+by+pressure-volume+relations+during+dobutamine+stress+in+the+canine+heart.">Effects of critical coronary stenosis on global systolic left ventricular function quantified by pressure-volume relations during dobutamine stress in the canine heart.</a> J. Am. Coll. Cardiol. 32 (3), 816-826 (1998).</li></ol>

The authors have nothing to disclose.

心臓リモデリングは、主に心筋梗塞サイズおよび心筋梗塞修復6,26の品質に依存します。標準化された方法で、前者を評価するために、本原稿が検証され、広範囲に8,16,27,28を使用されてきたex vivoでの TTC染色と組み合わせたエバンスブルーのin vivo注入のエレガントな方法を提供します。この方法は、AAR 16に関連するリスク（AAR）の領域の定量および梗塞サイズを可能にします。それは心筋穿刺を必要としないように、乳頭筋 - 位置異常と - 現在のアプローチは、AAR、梗塞領域またはへの色素の拡散のリスクを低減します。また、不正確、不正確であると時折心筋に損傷を与える可能性冠状動脈の外部連結のための必要はありません。上行大動脈29 &lt;のLVとクロスクランプへのカテーテルベースのエバンスブルーの注入を組み合わせる代替方法、/ SUP&gt;、別の理由で望ましくありません。クランプは、LVにエバンスブルーの注入を妨げ、カテーテルをガイドする左心室を閉塞します。また、圧縮および牽引力がLCMAカテーテルや内バルーンの位置異常や不正確なAARの測定につながる可能性があります。 LADのバルーン閉塞がLCMAでガイディングカテーテルの位置決めを必要とするので、LVから冠状動脈の充填は、冠状動脈内にLVからのエバンスブルー侵入を防止、制限されています。 しかし、心筋穿刺および上行大動脈のクロスクランプよりも優れていますが、この原稿で提示技術は、いくつかの予防措置が必要です。カテーテル案内妨害を通じて冠状動脈（の1つ）の完全な閉塞を防止する必要があります。これはウォッシュアウト速度および圧力を監視することによって制御することができ、通常はわずかに冠状動脈口のからガイドカテーテルを後退させることによって回避することができます。避けられない場合は、GUIDの時間を短縮るカテーテルは、プロトコルの他の部分の製造によって可能な限り冠状動脈内に配置されます。また、バルーンは完全にエバンスブルーの注入前に標的血管を閉塞することを確認してください。 エバンスブルーの注入が完了すると、VFを誘発し、AARにエバンスブルーの拡散を防止するために、バルーンの収縮とカテーテル離脱前に血圧を解放するために大静脈血管を切開。ケアは慎重にしっかりとLADとLCXの両方にエバンスブルーの拡散を可能にする、冠動脈口にガイディングカテーテルを配置するために取られるべきです。冠状動脈への制限された流れが全身循環にエバンスブルーウォッシュアウトにつながる可能性があるのでまた、エバンスブルーの注入速度が高すぎてはなりません。選択的冠動脈に注入したが、全身循環へのエバンスブルーの拡散を完全に防止することはできません。そのため、他の非心臓組織の組織学的分析（ 例えば 、spleenは、腎臓）が依然として問題となり得ます。 AARへの同時TTC同時注入は以前に説明するが、TTCがバルーンによって遮らAARの一部に到達しないように、我々の意見では望ましくないされています。また、以前の分析は、TTCは、梗塞領域の残留血管内の血液と反応して、非梗塞AAR 30の赤い色と重なる可能性があることを示しています。この技術の将来の応用は、全身循環への血流を妨害することによって、非心臓組織を維持することができました。これは、大腿アプローチにより、胸部下行大動脈のバルーン閉塞によって達成することができました。 これまでの心エコー検査は、心臓血管研究の臨床ケアや様々な動物モデルの両方で心機能評価のための礎石のまま。しかし、在来種の豚の胸部形状、経胸壁心エコー検査（TTE）に2次元の長期およびLV 9の短軸ビューに制限されています。したがって、心臓volu私とLVEFは、このような円筒状の左心室形態10を想定して修正されたシンプソン、などの数学的な近似によって推定されなければなりません。しかし、MI後のLVリモデリングの結果、心臓の寸法が変化します。したがって、この特定の幾何学的な仮定は、そのような測定値31の精度及び信頼性を低下させることはできません。 この問題は、完全な左心室の3次元画像を取得する3次元心エコー検査を使用することによって解決することができます。豚では、心外膜3D心エコー検査によってLVEFの評価は、ゴールドスタンダードCMRI 24,32との優れた相関関係を示しています。しかしながら、これは、ベースライン測定のためにAMIの誘導前に、手術を必要とします。かかわらず、アプローチの、 すなわち、subxiphoidalアプローチ対開胸は、心外膜心エコー検査のための侵襲手術は、心臓保護12,33,34であることが示されています。併用癒着は心外膜echocardiograをレンダリングresternotomyを妨げます閉鎖胸AMI model.Toのベースライン測定のために望ましくないPHYは、これらの欠点を回避するため、心臓の3D画像は、3D経食道心エコー検査（3D-TEE）により得ることができます。この技術は広く入手可能で、ポータブルで、一連の測定と全体の左心室容積の可視化を可能にします。また、それは、信頼性が比較的安価で安全です。 ツェンカー憩室で終わるとあまりにも多くの圧力を適用することは食道破裂につながる可能性があるので軽く、口や食道へTEEプローブを挿入することが重要であることに注意してください。胃と心の間の解剖学的関係は男性とは異なるので、ブタの3D-TEEは、地域の測定値（ 例えば 、ひずみ、組織ドプライメージング）を可能にしないと体積測定に限定されています。原稿に提示されたデータでは、AMI後のEDV 7日の増加は認められませんでした。長いフォローアップ期間が広くadversを駆動するために必要とされます数週間で増加EDVにつながる電子リモデリングは、フォローアップ11。 従来の心エコー検査とは対照的に、アドミッタンスベースのPVは適度にベースライン35でLVボリューム、両方を過大評価し、ループのフォローアップ24の8週間後。それでも、かなり良い相関関係とCMRIとの合意の高い度が発見されています。数週間AMI後のPVループの測定値はベースラインと比較してそれほど正確であるが、本明細書のLV寸法及びその誘導体（LVEF）は心臓機能35の全体的な評価のために有用です。 また、PVループは、ESPVRなどの固有心筋のプロパティに関する具体的な情報を提供します。 TTEとTEEの地域の機能測定値が制限され、心外膜心エコー検査は、ベースラインでの望ましくないされているので、PVループは本質的な心筋機能の評価のためのエレガントかつ安全な技術を提供します。 ESPVRスロープの減少と典型的なの両方、V 0でhiftは異なる治療を比較するために使用することができます。これらの古典的な機能は、汎虚血からex vivoでのイヌの心の苦しみに検証されます。したがって、局所虚血モデルで、AMIモデルのように、これらの特定の特徴は、心室リモデリングおよび局所虚血は、最も重要なもの25,36,37であるの多くの要因に起因することができる、常に存在していません。 十分なデータ収集のためには、ボリュームにコンダクタンスを変換するときとPVループを取得するときに不整脈が存在しないことを確認してくださいすることが重要です。不整脈が存在する場合、それは心筋を刺激しないように、PVループカテーテルを再配置します。抗不整脈薬の投与（ 例えば、150から300 mgのアミオダロン）も役立つことがあります。急性心筋梗塞が原因で頻繁な不整脈（ 例えば、心室性期外錯体、bigemini）に信頼性がない後しかし、数時間以内に、そのPVループの獲得に注意してください。&lt;/ P&gt; 若干LV内または筋肉壁からPVループカテーテルを前進または後退させることも、PVループの形状を改善するのに役立つことができます。 PVループカテーテルの位置を変更した後、常に最大の適切に配置されたセグメントが選択されていることを再確認。 結論として、現在の用紙は、進行中の心不全の流行の負担を軽減するために、新しい治療法の評価のための付加価値を持つ前に説明した豚AMIモデルにおける心臓評価するための3つの方法を紹介します。

西部の世界1の人々の2％ -の減少駆出率（HFrEF）と心不全は、推定1に影響を与え、すべての心不全症例の約50％を占めます。その最も一般的な原因は、急性心筋梗塞（AMI）です。 AMI後の急性死亡率が増加による認識と改善された治療選択肢に大幅に減少しているように、重点はその慢性後遺症の方にシフトしています。最も顕著なのはHFrEF 2,3です。一緒に医療費4の増加に伴って、心不全の成長流行は、以前5に記載されているように 、AMI後の有害なリモデリングの高度に並進ブタモデルで試験することができる新規な診断および治療の必要性を強調しています。 どちらも、決定（ 例えば、梗塞サイズ）と有害なリモデリングの機能評価（ 例えば 、心エコー検査）は、多くの場合、RELの必要性を示す、新たな治療法の有効性試験のために使用されていますiableと比較的安価な方法。現在の論文の目的は、急性心筋梗塞のブタモデルにおける有効性試験のための重要かつ信頼性の高いアウトカム指標を導入することにより、このニーズに対処することです。これらは、リスク（AAR）の領域に関連した梗塞サイズ（IS）、3D経食道心エコー検査（3D-TEE）と詳細なアドミッタンスベースの圧力 - 容積（PV）ループ取得を含みます。 梗塞サイズは、AMI 6の後に不利なリモデリングおよび生存の主要な決定因子です。虚血性心筋のタイムリーな再灌流が可逆的に負傷した心筋細胞を回収し、梗塞サイズが制限される場合がありますが、再灌流自体は、酸化ストレスと不均衡な炎症反応（虚血再灌流障害（IRI））7の世代を通じて追加の損傷を引き起こします。したがって、IRIは、有望な治療標的として同定されています。梗塞サイズを減少させる新規治療薬の能力は関連して梗塞サイズを評価することによって定量化されますリスク領域（AAR）へ。より大きなAARが大きく、絶対梗塞サイズにつながるとしてAARの定量化は、動物モデルの冠状動脈の解剖学における個体間変動を補正することが必須です。梗塞サイズは、心臓の性能や心筋の収縮に直接関係しているので、AARの変動にかかわらず治療法8の研究のアウトカム指標に影響を与えることができます。 三次元経食道心エコー検査（3D-TEE）は、心機能を非侵襲的に測定するための臨床応用可能な、最も重要なのは、安全で信頼性が高く、安価な方法です。経胸壁心エコー図（TTE）画像は、ブタ9 2D胸骨傍の長短軸のビューに制限され、一方、3D-TEEは、左心室の完全な3次元画像を得るために使用することができます。したがって、そのような変更されたシンプソンのルール10と左心室（LV）ボリュームの数学的な近似を必要としません。後者は、CORRを下回りますectlyによる円筒形状11の不足のためにLVリモデリング後のLV容積を推定します。それが本モデル12における心臓保護効果を発揮することが観察されている外科的介入を必要としないようにまた、3D-TEEは、心外膜の心エコー検査上好ましいです。心筋機能の評価のための2D-TEEの使用が13,14の前に記載されているが、心室の幾何学的形状に関する制限は、2D-TTEで観察されたものと類似しており、LVリモデリングの程度に依存します。したがって、より大きな梗塞（したがって、心不全の可能性が高い）、より多くの可能性が高い2次元測定が不正確な幾何学的な仮定による不良になっおよび3D技術に対する高い必要性。 それにもかかわらず、ほとんどのイメージングモダリティは、心筋の固有の機能的特性を評価する能力が制限されています。 PVループは、関連する追加情報を提供し、その取得はことです以下に詳細に説明。

<table><tbody><tr><td>&lt;strong&gt;3-dimensional Transesophageal Echocardiography&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>iE33 ultrasound device</td><td>Philips</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>X7-2t transducer</td><td>Philips</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Aquasonic&amp;reg; 100 ultrasound transmission gel</td><td>Parker Laboratories Inc.</td><td>01-34</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Battery handle type C (laryngoscope handle)</td><td>Riester</td><td>12303</td><td></td></tr><tr><td>Ri-Standard Miller blade MIL 4 (laryngoscope blade)</td><td>Riester</td><td>12225</td><td></td></tr><tr><td>Qlab 10.0 (3DQ Advanced) analysis software</td><td>Philips</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Pressure-volume loop acquisition&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cardiac defibrillator</td><td>Philips</td><td></td><td></td></tr><tr><td>0.9% Saline</td><td>Braun</td><td></td><td></td></tr><tr><td>8 F Percutaneous Sheath Introducer Set</td><td>Arrow</td><td>CP-08803</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>9 F Radifocus&amp;reg; Introducer II Standard Kit&amp;nbsp;</td><td>Terumo</td><td>RS*A90K10SQ</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>8 F Fogarty catheter</td><td>Edward Life Sciences</td><td>62080814F</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>7 F Criticath&amp;trade; SP5107H TD catheter (Swan-Ganz)</td><td>Becton Dickinson (BD)</td><td>680078</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Ultraview SL Patient Monitor and Invasive Command Module (external cardiac output device)</td><td>Spacelabs Healthcare</td><td>91387</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>ADVantage system&amp;trade;</td><td>Transonic SciSense</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>7 F Tetra-polar admittance catheter (7.0 VSL Pigtail / no lumen)</td><td>Transonic SciSense</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Multi-channel acquisition system (Iworx 404)</td><td>Iworx</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Labscribe V2.0 analysis software</td><td>Iworx</td><td>-</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Infarct size / area-at-risk quantification&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Diathermy</td><td>-</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Lebsch knife</td><td>-</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Hammer</td><td>-</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Bone marrow wax</td><td>Syneture</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Klinkenberg scissors</td><td>-</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Retractor</td><td>-</td><td></td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Surgical scissors</td><td>-</td><td></td><td></td></tr><tr><td>7 F Percutaneous Sheath Introducer Set&amp;nbsp;</td><td>Arrow</td><td>CP-08703</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>8 F Percutaneous Sheath Introducer Set&amp;nbsp;</td><td>Arrow</td><td>CP-08803</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>7 F JL4 guiding catheter&amp;nbsp;</td><td>Boston Scientific</td><td>H749 34357-662</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>8 F JL4 guiding catheter&amp;nbsp;</td><td>Boston Scientific</td><td>H749 34358-662&amp;nbsp;</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>COPILOT Bleedback Control Valves&amp;nbsp;</td><td>Abbott Vascular</td><td>1003331</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>BD Connecta&amp;trade;&amp;nbsp;</td><td>Franklin Lakes</td><td>394995</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Contrast agent</td><td>Telebrix</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Persuader 9 Steerable Guidewire 9 (0.014&quot;, 180 cm, straight tip), hydrophilic coating</td><td>Medtronic Inc.</td><td>9PSDR180HS</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>SAPPHIRE&amp;trade; Coronary Dilatation Catheter (PTCA balloon suitable for the size of the particular coronary artery (2.75 - 3.25 mm))</td><td>OrbusNeich</td><td>103-3015</td><td>Alternative product can be used</td></tr><tr><td>Evans Blue&amp;nbsp;</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>E2129-100G</td><td>Toxic. Alternative product can be used</td></tr><tr><td>2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride (TTC)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T8877-100G</td><td>Irritant. Alternative product can be used</td></tr><tr><td>9 V Battery</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Ruler</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Photocamera</td><td>Sony</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>ImageJ</td><td>National Institutes of Health</td><td>-</td><td>Alternative product can be used</td></tr></tbody></table>

primary outcome assessment in a pig model of acute myocardial infarction

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.

<html> 3D経食道心エコー 3D経食道心エコー検査（3D-TEE）は、グローバルな心臓機能の評価のために使用することができます。 AMI後、世界的な心機能は、健康的なベースライン値とは異なります。具体的には、左室駆出率（LVEF）は、再灌流の1週間（N = 10）（GPJバンハウト、2015年）後37±6％への59±4％から減少します。収縮末期容積（51±7±13〜82ミリリットル）の増加と拡張末期容積は両方の時点の間に違いはありません一方、ストローク量（74±11 8±47ミリリットル）の減少はまた、観察された（125 ）14〜129±13ミリリットルを±。心筋梗塞（虚血-再灌流）後の代表的な画像1週間は、図3に表示されます。私たちの豊富な経験では、我々はTEEに関連する合併症を発生していません。 1 &quot;&gt; アドミッタンスベースの圧力-容積ループ ：「キープtogether.within-ページ= FO&quot;トン圧力 - 体積（PV）のループは、グローバル心臓機能及び特定の内因性心筋特性を評価するために両方を使用することができます。前者の成果測定は簡単に、図4Aにグラフから計算し、EDV（右下）、ESV（左上隅）とLVEF（（EDV - ESV）/ EDV×100％）を含めることができます。両方は、ESVとEDVは、左心室の幾何学上の重要な情報を提供し、LVEFは左心室のポンプ機能を決定するための重要な尺度です。以前の研究と比較アドミッタンスベースのPVは、AMI 24のブタモデルにおけるゴールドスタンダード心臓磁気共鳴画像（CMRI）にループします。 8週間後、PVループの測定値は著しくESVとEDVの両方を過大評価しました。 LVEFに関してしかし、有意差は、PVループとCMRIの間に観察されませんでした。また、両方の技術niquesはEDVとLVEFのかなり良好な相関を示しました。 25;固有の心臓のパフォーマンスを得るために、異なる測定は、収縮末期と拡張末期圧-容積関係（EDPVR ESPVR）として、PVループから導出することができます。前負荷の減少と収縮期および拡張期機能パラメータのいくつかの例の代表的なPVループイメージは図4Bに示されています。 ESPVR勾配は収縮性の減少を示し、減少します。 PVループに由来することができる追加の有益な機能的パラメータを表1に示します。 リスクの定量化では梗塞サイズ/エリア デュ第一中隔及び第1対角枝に直接遠位、左前の閉塞降順動脈（LAD） - ;女性Dallandの在来種の豚（70キロ60 6ヶ月）において、リング75分、左心室（LV）の22±2％のリスク（AAR）でエリアにつながる（N = 5）（GHJM Ellenbroek、2015）。梗塞サイズは、左心室の16±2％AARの73±7％を構成します。このかなり大きい/ AARは、より大きな梗塞サイズの患者は小さい梗塞サイズを有する患者よりも心不全の発症をより受けやすいようにするために選択されています。虚血の75分を適用した場合のブタでは、最大の治療上の利点は、従って得ることができます。また、より大きな梗塞サイズのため、心機能が低下し、同様に機能改善を可能にします。インデックス虚血の短い期間が印加されると、心臓の梗塞サイズが低く、機能が機能改善の非常に小さなウィンドウを可能にする、唯一の軽度障害である。 図5は、クリアできTTCおよびエバンスブルー染色の代表的な例を示す図 3つの領域の識別：1）遠隔心筋、2）AAR、および3）梗塞心筋&lt;。/ P&gt; <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/54021/54021fig1.jpg" /> 実験プロトコルの図1.タイムライン。このタイムラインは使用ブタAMIモデルの中で最も重要な実験手順の概要を示しています。麻酔の適切な誘導は、各測定の前に必要とされます。時間表示は、各手続きの下で観察することができます。 72時間 - 梗塞サイズは、好ましくは、24の後に評価されます。 3D-TEEとPVループのデータ収集は、ベースライン時および短期および長期のフォローアップで行うことができます。 AMI後の最初の数時間は、不整脈が頻繁にあり、非常に心血行動態を妨害するため、信頼性の高いデータ取得を防ぐことができます。 AMI：急性心筋梗塞; 3D-TEE：3次元経食道心エコー検査。 PVループ：圧-容積ループ<a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54021/54021fig1large.jpg" target="_blank">大きい版？を表示するには、こちらをクリックしてください。</a>この図のn個。 <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/54021/54021fig2.jpg" /> 図2.ポジショニングと3D TEE画像の取得。前後（A）及び食道における3D-TEEプローブの位置の内外側（B）のX線画像。画像取得は、左心房、左心室と大動脈（C）、左心房と左心室（D）の両方の垂直な画像の正確な視覚化の際に従います。 3D-TEE：3次元経食道心エコー検査。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54021/54021fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/54021/54021fig3.jpg" /> 左心室の3にフル・ボリュームの3D-TEEのイメージ図。 </strオング&gt; 3D-TEE一週間急性心筋梗塞（75分）と再灌流後の左心室の録音。左心房と左心室の垂直長軸画像は、上半分のパネル（A、B）で観察することができます。左心室の複数の断面画像（D）の拡大された例（C）は、下半分のパネルに表示されます。 3D-TEE：3次元経食道心エコー検査。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54021/54021fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/54021/54021fig4.jpg" /> ベースライン時および心筋梗塞後の図4.圧力-体積ループ画像。無呼吸時の代表PVループの画像（ すなわち 、一時停止換気）ベースライン（青）と8週でAMI後（赤）（A）。 EDV及びESVとSVの低下の増加は、LVEF（％）の減少を示し、観察することができます。前負荷軽減PVループイメージは、固有心筋機能パラメータ（B）を評価するために使用されます。 ESPVR（ストレート青と赤の線）に由来するとして、ベースラインと比較して、梗塞心筋は収縮性の減少を示しています。 PVループ：圧 - 容積ループ。 AMI：急性心筋梗塞; EDV：拡張末期容積; SV：ストローク量; LVEF：左室駆出率; ESPVR：収縮末期圧-容積関係。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54021/54021fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図5" src="/files/ftp_upload/54021/54021fig5.jpg" /> 図5.梗塞サイズとエリア・アット・リスク染色。梗塞サイズと領域アットリスク染色oの代表画像3日間急性心筋梗塞（75分）とそれに続く再灌流後の左心室F。ボーダーゾーンが赤色に染色され、一方（出血）梗塞組織は、バラ色、茶色、灰色、白色で観察することができます。周囲の青色に染色された領域は、リモート心筋を示す。 <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/54021/54021fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td colspan="2"> ボリュームパラメータ </td><td colspan="2"> 圧力パラメータ </td><td colspan="2"> 読み込んで、独立したパラメータ </td><td> 他の </td></tr><tr><td> シストリック </td><td> 拡張期 </td><td> シストリック </td><td> 拡張期 </td><td> シストリック </td><td> 拡張期</td><td> 他の </td></tr><tr><td> ESV </td><td> EDV </td><td> ESP </td><td> EDP </td><td> ESPVR </td><td> EDP​​VR </td><td> HR </td></tr><tr><td colspan="2"></td><td> dP / dTは</td><td> dP / dTは</td><td> Eのエス </td><td> PRSW </td><td> SW </td></tr><tr><td colspan="2"> デリバティブ </td><td></td><td> τ（タウ） </td><td> ESV100 </td><td></td><td> PRSW </td></tr><tr><td colspan="2"> LVEF、SV、CO </td><td></td><td> PHT </td><td> EのA </td><td></td><td> dP / DV </td></tr></tbody></table> 圧力-体積ループから派生することができます。1.貴重な機能のパラメータ表。ボリューム、圧力および荷重に依存しないパラメータに分類さは、この表には、ループPV由来最も一般的に使用される（収縮期および拡張期）パラメータについて説明します。 PVループ：圧力 - 体積ループ; ESV：収縮末期容積; EDV：拡張末期容積; LVEF：左室駆出率; SV：ストローク量; CO：心拍出量; ESP：収縮終期圧; dP / dTは：圧力の誘導体であり; τ（タウ）：等容性弛緩定数; PHT：圧力ハーフタイム。 ESPVR：収縮末期圧 - 容積関係。 E ES：収縮末期エラスタンス。 ESV100：圧力（100 mmHgの）に対して補正収縮末期容量; EのA：動脈エラスタンス。 EDP​​VR：拡張末期圧 - 容積関係。 PRSW：補充可能なストローク作業をプリロード。 HR：心拍数; SW：ストロークの仕事。 dP / DV：EDPVRスロープ（室剛性）。

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Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction

信頼できる正確なアウトカム評価は、臨床治療への臨床前治療の翻訳のための鍵です。現在の用紙は、ブタ急性心筋梗塞モデルにおける心機能および損傷の3つの臨床的に関連する主要な結果パラメータを評価する方法を説明します。

急性心筋梗塞の豚モデルにおける主要アウトカム評価

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are ...

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Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Medicine

11.4K ビュー.  University Medical Center Utrecht. 信頼できる正確なアウトカム評価は、臨床治療への臨床前治療の翻訳のための鍵です。現在の用紙は、ブタ急性心筋梗塞モデルにおける心機能および損傷の3つの臨床的に関連する主要な結果パラメータを評価する方法を説明します。 

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Acute Myocardial Infarction in Rats

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular diseases. Animal models that mimic human cardiac disease, such as myocardial infarction (MI) and ischemia-reperfusion (IR) that induces heart failure as well as pressure-overload (transverse aortic constriction) that induces cardiac hypertrophy and heart failure (Goldman and Tarnavski), are useful models to study cardiovascular disease. In particular, myocardial ischemia (MI) is a leading cause for cardiovascular morbidity and mortality despite controlling certain risk factors such as arteriosclerosis and treatments via surgical intervention (Thygesen). Furthermore, an acute loss of the myocardium following myocardial ischemia (MI) results in increased loading conditions that induces ventricular remodeling of the infarcted border zone and the remote non-infarcted myocardium. Myocyte apoptosis, necrosis and the resultant increased hemodynamic load activate multiple biochemical intracellular signaling that initiates LV dilatation, hypertrophy, ventricular shape distortion, and collagen scar formation. This pathological remodeling and failure to normalize the increased wall stresses results in progressive dilatation, recruitment of the border zone myocardium into the scar, and eventually deterioration in myocardial contractile function (i.e. heart failure). The progression of LV dysfunction and heart failure in rats is similar to that observed in patients who sustain a large myocardial infarction, survive and subsequently develops heart failure (Goldman). The acute myocardial infarction (AMI) model in rats has been used to mimic human cardiovascular disease; specifically used to study cardiac signaling mechanisms associated with heart failure as well as to assess the contribution of therapeutic strategies for the treatment of heart failure. The method described in this report is the rat model of acute myocardial infarction (AMI). This model is also referred to as an acute ischemic cardiomyopathy or ischemia followed by reperfusion (IR); which is induced by an acute 30-minute period of ischemia by ligation of the left anterior descending artery (LAD) followed by reperfusion of the tissue by releasing the LAD ligation (Vasilyev and McConnell). This protocol will focus on assessment of the infarct size and the area-at-risk (AAR) by Evan's blue dye and triphenyl tetrazolium chloride (TTC) following 4-hours of reperfusion; additional comments toward the evaluation of cardiac function and remodeling by modifying the duration of reperfusion, is also presented. Overall, this AMI rat animal model is useful for studying the consequence of a myocardial infarction on cardiac pathophysiological and physiological function.

The rat model of acute myocardial infarction (AMI) is useful to study the consequence of a MI on cardiac pathophysiological and physiological function.

ラットにおける急性心筋梗塞

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular ...

医学

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One important prerequisite is a good understanding of all safety and efficacy aspects obtained in a large animal model that validly reflect the human scenario of myocardial infarction (MI). Pigs are widely used in this regard since their cardiac size, hemodynamics, and coronary anatomy are close to that of humans. Here, we present an effective protocol for using the porcine MI model using a closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. This approach is based on 90 min of myocardial ischemia, inducing large left ventricle infarction of the anterior, septal and inferoseptal walls. Furthermore, we present protocols for various measures of outcome that provide a wide range of information on the heart, such as cardiac systolic and diastolic function, hemodynamics, coronary flow velocity, microvascular resistance, and infarct size. This protocol can be easily tailored to meet study specific requirements for the validation of novel cardioregenerative biologics at different stages (i.e. directly after the acute ischemic insult, in the subacute setting or even in the chronic MI once scar formation has been completed). This model therefore provides a useful translational tool to study MI, subsequent adverse remodeling, and the potential of novel cardioregenerative agents.

This protocol describes the porcine myocardial infarction (MI) model using a 90 min closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. Furthermore, the protocol for several outcome parameters, such as cardiac function, hemodynamics, microvascular resistance, and infarct size, are also presented.

豚における心筋梗塞および機能的結果の評価

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Histological Quantification of Chronic Myocardial Infarct in Rats

Myocardial infarction is defined as cardiomyocyte death due to prolonged ischemia; an inflammatory response and scar formation (fibrosis) follow the ischemic injury. Following the initial acute phase, chronic remodeling of the left ventricle (LV) modifies the structure and function of the heart. Permanent coronary ligation in small animals has been widely used as a reference model for a chronic model of MI. Thinning of the infarcted wall progressively develops to transmural fibrosis. Histological assessment of infarct size is commonly performed; nevertheless, a standardization of the methods for quantification is missing. Indeed, important methodological aspects, such as the number of sections analyzed and the sampling and quantification methods, are usually not described and therefore preclude comparison across investigations. Too often, quantification is performed on a single section obtained at the level of the papillary muscles. Because novel strategies aimed at reducing infarct expansion and remodeling are under investigation, there is an important need for the standardization of accurate heart sampling protocols. We describe an accurate method to quantify the infarct size using a systematic sampling of harvested rat heart and image analyses of trichromatic stained histological sections obtained from base to apex. We also provide evidence that calculating the expansion index (EI) allowed for infarct size assessment, taking into account changes of the left ventricle throughout the remodeling.

The post-mortem assessment of myocardial infarction (MI) in rodents is based on quantification of the infarct on stained heart sections. We describe an accurate method to quantify the infarct size using systematic sampling of harvested rat hearts from base to apex and image analyses of trichrome-stained histological sections.

ラットにおける慢性心筋梗塞の組織学的定量

Myocardial infarction is defined as cardiomyocyte death due to prolonged ischemia; an inflammatory response and scar formation (fibrosis) follow the ...

Improvement of a Closed Chest Porcine Myocardial Infarction Model by Standardization of Tissue and Blood Sampling Procedures

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved drug to prevent or reduce myocardial I/R injury. The study and understanding of the pathophysiological mechanisms of myocardial I/R injury is essential to develop successful treatments. Large animal experiments are an important step in translational methods. The porcine model of acute myocardial infarction has been established and described by ourselves and others. We aimed to further improve the value of the model by focusing in detail on the sampling techniques for use in future experiments. Furthermore, we emphasize small but important steps that can affect the quality of the final results. To mimic the clinical situation of myocardial I/R injury, a percutaneous coronary intervention (PCI) catheter was inserted into the left anterior descending coronary artery (LAD) of an anesthetized pig. &#176;&#176;&#176;This model mimics acute myocardial infarction and PCI treatment in humans with the possibility of accurately determining the area at risk as well as the necrotic- and viable ischemic tissue. Here the model was used to investigate the effect of a bicyclic peptide inhibitor of FXIIa. The model can also be modified to allow longer reperfusion times to study later effects of myocardial infarction.

Here we demonstrate a protocol to standardize sampling procedures of an established porcine model of acute myocardial infarction in order to increase its translational value in the understanding of the pathophysiology of myocardial ischemia/reperfusion injury and to test novel drug candidates.

組織と血液サンプリング手順の標準化による閉胸ブタ心筋梗塞モデルの改善

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved ...

Real-time Pressure-volume Analysis of Acute Myocardial Infarction in Mice

Acute myocardial infarction can lead to acute heart failure and cardiogenic shock. The evaluation of hemodynamics is critical for the evaluation of any potential therapeutic approach directed against acute left ventricular (LV) dysfunction. Current imaging modalities (e.g., echocardiography and magnetic resonance imaging) have several limitations since data on LV pressure cannot directly be measured. LV catheterization in mice undergoing coronary artery occlusion could serve as a novel method for a real-time evaluation of LV function.
At the beginning of the procedure, mice were anesthetized followed by endotracheal intubation. For LV catheterization, the right carotid artery was exposed via middle-neck incision. The catheter was introduced and placed into the LV cavity. Left thoracotomy was conducted and the left main coronary artery (LCA) was ligated. To induce reperfusion, the suture was released after 45 min. Pressure-volume data was recorded at all times.
Ligation of the LCA caused a decrease in LV systolic function as evidenced by a 30% reduction in stroke volume, LV ejection fraction (EF), and cardiac output. Maximum dP/dt as a parameter for LV contractility was also significantly reduced and diastolic function was severely impaired (minimum dP/dt -40%). Reperfusion over a period of 20 min did not lead to a complete recovery of LV function.
Real-time pressure-volume analysis served as a valid procedure for monitoring cardiac function during acute myocardial infarction in mice. Maintaining stable anesthesia and a standardized surgical approach was crucial to ensure valid results. As the early phase of acute myocardial infarction is critical for morbidity and mortality, the delineated method could be beneficial for preclinical evaluation of new strategies for cardioprotection.

Acute myocardial infarction in mice induces acute but incompletely characterized changes in left ventricular (LV) function. LV catheterization in mice undergoing coronary artery occlusion serves as a novel method for a real-time evaluation of LV function.

マウスにおける急性心筋梗塞のリアルタイム圧解析

Acute myocardial infarction can lead to acute heart failure and cardiogenic shock. The evaluation of hemodynamics is critical for the evaluation of any ...

Murine Myocardial Infarction Model using Permanent Ligation of Left Anterior Descending Coronary Artery

Myocardial infarction (MI) and acute coronary diseases are among the most prominent causes of death in population with western lifestyle. The murine models of MI with permanent ligation of left-anterior descending (LAD) coronary artery closely mimics MI in humans. Murine models benefit from the extensive genetic engineering available nowadays. Here we propose a reproducible murine surgical model of myocardial infarction by permanent LAD coronary ligation. Our technique comprises anesthesia with ketamine/xylazine that can be rapidly reversed by administration of an antagonist, intubation without tracheotomy for mechanical-assisted ventilation, ventilation with application of extrinsic positive end-expiratory pressure (PEEP) to avoid alveolar collapse, a thoracotomy method limiting to the minimum surgical lesions made to skeletal muscles, and lung inflation without thoracentesis. This method is sparsely invasive, reproducible and reduces post-surgery mortality and complications.

Herein we describe a surgical procedure showing how to achieve permanent ligation of the left-anterior descending coronary artery in mice. This model is of high relevance to investigate the pathophysiology of myocardial infarction and the concomitant biological processes.

左前皮下冠動脈の永久的なライゲーションを用いたマウス心筋梗塞モデル

Myocardial infarction (MI) and acute coronary diseases are among the most prominent causes of death in population with western lifestyle. The murine ...

Establishing a Swine Model of Post-myocardial Infarction Heart Failure for Stem Cell Treatment

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major causes of mortality and morbidity around the world. Cell-based therapies for cardiac repair and improvement of left ventricular function after MI have attracted considerable attention. Accordingly, the safety and efficacy of these cell transplantations should be tested in a preclinical large animal model of HF prior to clinical use. Pigs are widely used for cardiovascular disease research due to their similarity to humans in terms of heart size and coronary anatomy. Therefore, we sought to present an effective protocol for the establishment of a porcine chronic HF model using closed-chest coronary balloon occlusion of the left circumflex artery (LCX), followed by rapid ventricular pacing induced with pacemaker implantation. Eight weeks later, the stem cells were administered by intramyocardial injection in the peri-infarct area. Then the infarct size, cell survival, and left ventricular function (including echocardiography, hemodynamic parameters, and electrophysiology) were evaluated. This study helps establish a stable preclinical large animal HF model for stem cell treatment.

We sought to establish a swine model of heart failure induced by left circumflex artery blockage and rapid pacing to test the effect and safety of intramyocardial administration of stem cells for cell-based therapies.

幹細胞治療のための心筋梗塞後心不全の豚モデルの確立

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major ...

Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in G&#246;ttingen Minipigs and Landrace Pigs

The development of heart failure is the most powerful predictor of long-term mortality in patients surviving acute myocardial infarction (MI). There is an unmet clinical need for prevention and therapy of post-myocardial infarction heart failure (post-MI HF). Clinically relevant pig models of post-MI HF are prerequisites for final proof-of-concept studies before entering into clinical trials in drug and medical device development.
Here we aimed to characterize a closed-chest porcine model of post-MI HF in adult G&#246;ttingen minipigs with long-term follow-up including serial cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) and to compare it with the commonly used Landrace pig model.
MI was induced by intraluminal balloon occlusion of the left anterior descending coronary artery for 120 min in G&#246;ttingen minipigs and for 90 min in Landrace pigs, followed by reperfusion. CMRI was performed to assess cardiac morphology and function at baseline in both breeds and at 3 and 6 months in G&#246;ttingen minipigs and at 2 months in Landrace pigs, respectively.
Scar sizes were comparable in the two breeds, but MI resulted in a significant decrease of left ventricular ejection fraction (LVEF) only in G&#246;ttingen minipigs, while Landrace pigs did not show a reduction of LVEF. Right ventricular (RV) ejection fraction increased in both breeds despite the negligible RV scar sizes. In contrast to the significant increase of left ventricular end-diastolic (LVED) mass in Landrace pigs at 2 months, G&#246;ttingen minipigs showed a slight increase in LVED mass only at 6 months.
In summary, this is the first characterization of post-MI HF in G&#246;ttingen minipigs in comparison to Landrace pigs, showing that the G&#246;ttingen minipig model reflects post-MI HF parameters comparable to the human pathology. We conclude that the G&#246;ttingen minipig model is superior to the Landrace pig model to study the development of post-MI HF.

The overall goal of the current study is to present the techniques of induction of myocardial infarction (MI) and post-myocardial infarction heart failure (post-MI HF) in closed-chest, adult G&#246;ttingen minipigs and the characterization of post-MI HF model in G&#246;ttingen minipigs as compared to Landrace pigs.

ヘッティンゲンミニピッグとランドレーツ豚における閉胸冠動脈閉塞/再灌流モデルにおける心筋梗塞後心不全

The development of heart failure is the most powerful predictor of long-term mortality in patients surviving acute myocardial infarction (MI). There is an ...

Myocardial Infarction by Percutaneous Embolization Coil Deployment in a Swine Model

Myocardial infarction (MI) is the leading cause of mortality worldwide. Despite the use of evidence-based treatments, including coronary revascularization and cardiovascular drugs, a significant proportion of patients develop pathological left-ventricular remodeling and progressive heart failure following MI. Therefore, new therapeutic options, such as cellular and gene therapies, among others, have been developed to repair and regenerate injured myocardium. In this context, animal models of MI are crucial in exploring the safety and efficacy of these experimental therapies before clinical translation. Large animal models such as swine are preferred over smaller ones due to the high similarity of swine and human hearts in terms of coronary artery anatomy, cardiac kinetics, and the post-MI healing process. Here, we aimed to describe an MI model in pig by permanent coil deployment. Briefly, it comprises a percutaneous selective coronary artery cannulation through retrograde femoral access. Following coronary angiography, the coil is deployed at the target branch under fluoroscopic guidance. Finally, complete occlusion is confirmed by repeated coronary angiography. This approach is feasible, highly reproducible, and emulates the pathogenesis of human non-revascularized MI, avoiding the traditional open-chest surgery and the subsequent postoperative inflammation. Depending on the time of follow-up, the technique is suitable for acute, sub-acute, or chronic MI models.

Myocardial infarction (MI) animal models that emulate the natural process of the disease in humans are crucial to understanding pathophysiological mechanisms and testing the safety and efficacy of new emergent therapies. Here, we describe an MI swine model created by deploying a percutaneous embolization coil.

豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞

Myocardial infarction (MI) is the leading cause of mortality worldwide. Despite the use of evidence-based treatments, including coronary revascularization ...

Transthoracic Echocardiography to Assess Post-Resuscitation Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction and Cardiac Arrest in Pigs

One of the main causes of out-of-hospital cardiac arrest is acute myocardial infarction (AMI). After successful resuscitation from cardiac arrest, approximately 70% of patients die before hospital discharge due to post-resuscitation myocardial and cerebral dysfunction. In experimental models, myocardial dysfunction after cardiac arrest, characterized by an impairment in both left ventricular (LV) systolic and diastolic function, has been described as reversible but very little data are available in cardiac arrest models associated with AMI in pigs. Transthoracic echocardiography is the first-line diagnostic test for the assessment of myocardial dysfunction, structural changes and/or AMI extension. In this pig model of ischemic cardiac arrest, echocardiography was done at baseline and 2-4 and 96 hours after resuscitation. In the acute phase, the examinations are done in anesthetized, mechanically ventilated pigs (weight 39.8 &#177; 0.6 kg) and ECG is recorded continuously. Mono- and bi-dimensional, Doppler and tissue Doppler recordings are acquired. Aortic and left atrium diameter, end-systolic and end-diastolic left ventricular wall thicknesses, end-diastolic and end-systolic diameters and shortening fraction (SF) are measured. Apical 2-, 3-, 4-, and 5-chamber views are acquired, LV volumes and ejection fraction are calculated. Segmental wall motion analysis is done to detect the localization and estimate the extent of myocardial infarction. Pulsed Wave Doppler echocardiography is used to record trans-mitral flow velocities from a 4-apical chamber view and trans-aortic flow from a 5-chamber view to calculate LV cardiac output (CO) and stroke volume (SV). Tissue Doppler Imaging (TDI) of LV lateral and septal mitral anulus is recorded (TDI septal and lateral s&#39;, e&#39;, a&#39; velocities). All the recordings and measurements are done according to the recommendations of the American and European Societies of Echocardiography Guidelines.

Transthoracic echocardiography is the first-line diagnostic test for post-resuscitation left ventricular dysfunction and structural changes in a pig model of cardiac arrest.