Name: disrupting reconsolidation of fear memory in humans by a noradrenergic β-blocker
Uploaded: 2014-12-18T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 32 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic ÃŽÂ²-Blocker at JoVE.com

ويؤيد هذا العمل من خلال منحة فيشي ([مرل] Kindt) من منظمة هولندا للبحث العلمي.

بيان الأخلاق: لدينا بروتوكول افق الطبيب يلبي متطلبات اللجنة الأخلاقية لقسم علم النفس في جامعة أمستردام لاختبار المشاركين البشري. 1. مرفق من الخوف Potentiated باغت وصدمة كهربائي <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ضمان يتكون الإعداد التجريبي للخروج من الغرفة الموهن الصوت المشاركين وغرفة مجرب فصل. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> استخدام اثنين من أجهزة الكمبيوتر مع أربع شاشات لتسجيل ومراقبة الاستجابات الفسيولوجية وكذلك لتقديم النصي التجريبي للمشاركين. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرفاق الياقات لاصقة على الوجهين لالأقطاب EMG. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> تنظيف البشرة المشارك تحت العين اليمنى أو اليسرى، وعلى جبهته باستخدام مسحة الكحول. إرشاد المشاركين للحفاظ على عيون مغلقة لتجنب تهيج العين المحتملين. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ملء مركز الأقطاب EMG مع بالكهرباء موصل للغاية جنرال الكتريكلتر باستخدام حقنة. لا تحاول ملء الأقطاب من خلال تطبيق كميات صغيرة من هلام تباعا لأن هذا يزيد من خطر فقاعات الهواء داخل هلام، والتي قد تؤثر سلبا على التسجيلات. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرفاق احدة من الأقطاب الكهربائية EMG تحت الجفن السفلي من اليمين أو عينه اليسرى في خط مع التلميذ في النظرة إلى الأمام. إرفاق ثانية واحدة تقريبا 1 - 2 سم الوحشي لأول التالية انحناء الجفن السفلي. إرفاق إشارة الأرض على الجبين حوالي 1 سم تحت خط الشعر. التنسيب الأمثل للأقطاب نسبة إلى العضلات قد تتطلب تعديلات الفردية. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> تطبيق قطرة من هلام موصل على صدمة كهربائية وإرفاقها على المعصم الأيسر العلوي باستخدام حزام من النايلون الفيلكرو. تأكد من أن الشريط هو ليس على ضيق جدا. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ضبط شدة الصدمة الكهربائية 2-ميللي ثانية لكل مشارك على حدة. إبلاغ المشاركين أن الصدمة يجب أن يكون &quot;غير مريح ولكن ليس مؤلمة&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> كتيبلاي تؤدي الصدمات. تبدأ في كثافة من 1 مللي أمبير ومواصلة اثار الصدمات واحدة - زيادة كثافة تدريجيا في 2 أو 3 الزيادات مللي أمبير - حتى يدل على المشاركين أن الصدمة هي &quot;غير مريح ولكن ليس مؤلمة&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> أكتب مستوى الصدمة النهائية والمحافظة على هذا المستوى طوال الفترة المتبقية من التجربة. </li></ol> 2. الخوف اكتساب - يوم 1 مدة حوالي 45 دقيقة. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرشاد المشاركين حول تسليم الصدمات وإدارة المحتملة للبروبرانولول حمض الهيدروكلوريك. وعلاوة على ذلك إعلامهم أن بروبرانولول حمض الهيدروكلوريك يستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم. الحصول على الموافقة المسبقة الخطية. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> فحص المشاركين فيما يتعلق بصحتهم وأية شروط من شأنها أن كونترا-تشير أخذ جرعة واحدة من 40 ملغ من حمض الهيدروكلوريك بروبرانولول: الحمل، والتشنجات، واضطراب في الجهاز التنفسي، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض القلب والأوعية الدموية في أقارب الخط الأول، ودياالداء والكبد أو اضطراب الكلى، والاستخدام الحالي للعقار مضاد للاكتئاب، أو الذهان. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> الحصول على ضغط الدم وقياسات معدل ضربات القلب باستخدام مقياس ضغط الدم الإلكترونية. اطلب من المشاركين لإزالة ذراعهم من الأكمام ووضع صفعة للنفخ آمن على الجزء العلوي من الذراع. إرشاد المشاركين على الاسترخاء والجلوس مع ذراعهم عازمة قليلا على نفس مستوى القلب ويستريح بشكل مريح على طاولة أو أي سطح مستو. BP يجب أن يكون فوق 90/60 ملم زئبقي ومعدل ضربات القلب فوق 60 BPM لإدراجها في التجربة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إدارة الدولة-سمة القلق الجرد 44 والقلق مؤشر الحساسية 45 عندما يتم مسح أحد المشاركين طبيا. إدارة أيضا استبيان العنكبوت رهابي 46 عند استخدام الصور من العناكب كما المحفزات مكيفة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ضع المشاركين أمام شاشة الكمبيوتر وإرفاق EMG وصدمة كهربائية (انظر القسم 1 &quot;مرفق من الخوف Potentiated باغت لد صدمة كهربائي &quot;). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> استخدام اثنين من إجراءات التعلم المختلفة - راجع الخطوات 2.6.1 و2.6.2. إبلاغ المشاركين حول الصورتين مختلفة وسوف نرى على شاشة الكمبيوتر. يأمرهم مراقبة العلاقة بين الصور التي نشهد وعند تلقي الصدمة. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> التعلم غير مقارب: إبلاغ المشاركين أن واحدة من الصور سوف تليها صدمة كهربائية في معظم الحالات في حين أن البعض لن تليها صدمة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> التعلم مقارب: إبلاغ المشاركين أي من الصورتين ستكون دائما تليها صدمة كهربائية والتي الصورة لن تليها صدمة (أي تعليمات التعلم الخوف). </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إبلاغ المشاركين عن ضوضاء صاخبة أنها سوف تسمع من خلال سماعات الرأس. امر بها لدفع أي اهتمام للضوضاء. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرشاد المشاركين للإبلاغ عن المتوقع للصدمة الكهربائية الدورينانوغرام عرض جميع الصور عن طريق تحويل مؤشر على مقاييس ومعايير التقييم المستمر باستخدام الماوس والضغط على زر الماوس الأيسر خلال 5 ثانية بعد ظهور التحفيز من أجل التأكد من المتوقع بهم. تتكون ضمان ميزان 11 نقطة المسمى من &quot;بالتأكيد لا صدمة كهربائية&quot; من خلال &quot;غير مؤكد&quot; إلى &quot;بالتأكيد صدمة كهربائية&quot;. عرض جداول مستمر في أسفل شاشة الكمبيوتر من أجل دعم المشاركين إلى تركيز اهتمامها على الصور. عندما تختفي الصور المؤشر يجب أن تعود تلقائيا إلى موقف &quot;غير مؤكد&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> توجيه المشاركين إلى إبقاء عيونهم على الشاشة والجلوس كما لا تزال ممكنة مع كل الأسلحة وضعت في موقف مريح مع المعصمين حتى على طاولة أمامهم. وضعت على سماعات الرأس. تحت أضواء خافتة وأغلق الباب. بدء التجربة من الغرفة الأخرى. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> خلال اكتساب الخوف واحدة من الصورتين المشارك ينهي معصدمة: CS1، في حين أن الآخر يتبع أبدا من قبل الصدمة: CS2. الاستفادة من الخوف المحفزات ذات الصلة من أجل تعزيز ارتباط الخوف خلال الاستحواذ. للحصول على صور مثيل العناكب: أرقام IAPS 1200-1201. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> تقديم كل من CS1 وCS2 لمدة 8 ثانية. سمع أصواتا عالية أو باغت تحقيقات - 40 ميللي ثانية و 104 ديسيبل - يتم عرض 7 ثانية بعد CS بداية. وللCS1، يتم اتباع هذه بواسطة الصدمة الكهربائية 2-ميللي ثانية في وقت لاحق 500 ميللي ثانية. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> بدء الخوف الفعلي التعلم عن طريق تقديم عشرة تحقيقات جفل الأساسية لتقليل التفاعل جفل الأولي: <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> التعلم غير مقارب: تقدم ما مجموعه 8 محاكمات CS1 على نظام التعزيز 75٪: وعزز 6 محاكمات CS1 التي كتبها صدمة - أول والمحاكمة الخامسة هي غير المدعومة. وعلاوة على ذلك الحالية محاكمات 8 CS2 وكذلك 8 محاكمات NA خلال فترة ما بين المحاكمة فترات. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> التعلم مقارب: الحاضر ما مجموعه 3 محاكمات CS1 على نظام التعزيز 100٪: جميع المحاكمات CS1 هي صeinforced التي كتبها صدمة. وعلاوة على ذلك التجارب الحالية 3 CS2، فضلا عن 3 الضوضاء وحدها باغت المسابير (NA) خلال فترة ما بين فترات المحاكمة. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> موازنة التنازل عن الصور كما CS1 وCS2 المشاركين عبر. بطريقة عشوائية ترتيب نوع المحاكمة في غضون كتل من CS1 - CS2 - NA بحيث لا من نوع المحاكمة يكرر أكثر من مرتين. تختلف بين المحاكمة-فترات - عرض خلالها المشاركون شاشة سوداء - بين 15 ثانية و 20 ثانية و 25 ثانية بمتوسط ​​20 ثانية. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> بعد الانتهاء من التجربة فصل الأقطاب والسماح للمشاركين تنظيف قبالة هلام. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرشاد المشاركين للحكم على اللطف من الصدمة على مقاييس ومعايير التقييم 11 نقطة تتراوح بين ناقص 5 (أي غير سارة) إلى 5 (أي، لطيف). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> صراحة إرشاد المشاركين على تذكر ما تعلموه خلال اكتساب الخوف من أجل زيادة الاحتفاظ للطوارئ CS-الولايات المتحدة في الأيام التالية وكذلكلمنعهم من تتوقع خطأ خطة طوارئ مختلفة أثناء الاختبار اللاحق. وعلاوة على ذلك، لتسهيل العينات اللعابية في اليوم التالي، إرشاد المشاركين إلى الامتناع عن ممارسة الكافيين والكحول خلال ساعة 12 و لتجنب الأغذية والمشروبات غير الماء وكذلك التدخين والسواك خلال ساعة 2 قبل الدورة القادمة . </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> تنظيف الأقطاب جيدا بالماء بعد الاستعمال: التخلص من جميع هلام دون خدش أي جزء من طبقة أجكل. بعد التنظيف لا تمحو الماء ولكن استخدام مجموعة مختلفة من الأقطاب الكهربائية على المشارك المقبل والسماح للمجموعة أخرى لتجف مع مرور الوقت. </li></ol> 3. الذاكرة إعادة تنشيط - يوم 2 مدة حوالي 105 دقيقة. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> عشوائيا تعيين المشاركين إما إلى بروبرانولول حمض الهيدروكلوريك أو حبوب منع الحمل الوهمي حالة مع تقييد أن تتم مطابقة الشروط على عشرات STAI أقرب وقت ممكن بالنظر إلى أن سمة anxietذ يحدد آثار الحد من الخوف من تعطيل إعادة الوحدة 47. تطابق المشاركين على عشرات SPQ كذلك عند استخدام الصور من العناكب كما المحفزات مكيفة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> الحصول على ضغط الدم وقياسات معدل ضربات القلب وكذلك عينات اللعابية: إرشاد المشاركين فقط لوضع مسحة في أفواههم لمدة 3 دقائق. الحفاظ على Salivettes في ناقص 25 درجة مئوية بعد الإزالة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> لبروبرانولول حالة عدم تنشيط انتقل إلى الخطوة 4.8.1. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ضع المشاركين أمام شاشة الكمبيوتر وإرفاق EMG وصدمة كهربائية (انظر القسم 1 &quot;مرفق من الخوف Potentiated باغت والصدمة أقطاب&quot;). تقرير للمشاركين أن شدة الصدمة سيبقى على حاله. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إبلاغ المشاركين التي ستعرض نفسها صورتين على شاشة الكمبيوتر ونطلب منهم أن نتذكر ما تعلموه في اليوم السابق - واحدة من الصور سوف الآغافي يعقبه الصدمة الكهربائية في معظم إما (أي التعلم غير مقارب) أو كل (أي التعلم مقارب) حالات في حين أن البعض لن تليها صدمة. إرشاد المشاركين للإبلاغ عن المتوقع حدوث صدمة كهربائية أثناء عرض جميع الصور. وضعت على سماعات الرأس وتحت أضواء خافتة. أغلقت الباب والبدء في التجربة من الغرفة الأخرى. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> بدء تنشيط الذاكرة من خلال تقديم 10 تحقيقات جفل الأساسية لتقليل التفاعل جفل الأولي. بجانب تقديم محاكمة CS1 غير المدعومة واحدة تليها محاكمة NA واحدة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> فصل المشاركين من التجريبية مجموعة المتابعة والسماح لهم تنظيف قبالة هلام. مقعد لهم وراء الجدول الآخر. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إدارة &quot;مزدوجة التعمية&quot; جرعة فموية من حبوب منع الحمل وهمي أو 40 ملغ من حمض الهيدروكلوريك بروبرانولول. يجب أن يكون أعمى حبوب منع الحمل من قبل صيدلية أو زميل مستقلة عن الدراسة. وعلاوة على ذلك طبيب تحت الطلب مع معرفة ط بروتوكولق التي تعتبر ضرورية بعد تناوله المخدرات. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إدارة &quot;التعمية واحد&quot; جرعة فموية من 40 ملغ من حمض الهيدروكلوريك بروبرانولول للبروبرانولول حالة عدم عودة النشاط. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إدراج فترة الراحة حوالي 90 دقيقة. تقديم المجلات المشاركين للقراءة. تنظيف الأقطاب في هذه الأثناء. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> مرة أخرى الحصول BP وقياسات معدل ضربات القلب وكذلك عينات اللعابية. </li></ol> 4. اختبار - يوم 3 مدة حوالي 45 دقيقة. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> الحصول BP وقياسات معدل ضربات القلب. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ضع المشاركين أمام شاشة الكمبيوتر وإرفاق EMG وصدمة كهربائية. التقرير مرة أخرى على المشاركين أن شدة الصدمة سيبقى على حاله. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> إرشاد المشاركين من شأنها أن تعرض نفسها صورتين على شاشة الكمبيوتر. مرة أخرى إرشاد المشاركين للإبلاغ عن المتوقع حدوث صدمة كهربائية أثناء عرض كل صورالصورة. وضعت على سماعات الرأس وتحت أضواء خافتة. أغلقت الباب والبدء في التجربة من الغرفة الأخرى. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> بدء التجربة من خلال تقديم 10 تحقيقات جفل خط الأساس. خلال الانقراض تقديم حوالي 12 محاكمات CS1 وCS2 غير المدعومة وكذلك 12 NA المحاكمات. بعد انقراض الحصول على المشاركين الثلاثة unsignaled يو اس اس: إعادة. تقديم مرة أخرى المشاركين مع حوالي 4 محاكمات CS1 وCS2 غير المدعومة فضلا عن 4 محاكمات NA بعد unsignaled يو اس اس: اختبار إعادة. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> فصل الأقطاب والسماح المشاركين تنظيف قبالة هلام. دفع المشاركين كمية صغيرة لمشاركتهم في التجربة. تنظيف الأقطاب جيدا بالماء. </li></ol>

الكتاب ليس لديهم ما يكشف.

في سلسلة من الدراسات نظهر باستمرار، بغض النظر عن الجنس، و 40 ملغ من نورأدريني بروبرانولول حاصرات بيتا إما تدار قبل أو بعد تنشيط الذاكرة تحييد فعالية الخوف مكيفة الاستجابة (أي استجابة جفل دفاعية). وقد لوحظت بعد تعطيل إعادة الوحدة مع بروبرانولول 27-32،37-39 - أي من آليات أربعة من الانتكاس - إعادة والتجديد والانتعاش عفوية وإعادة اكتسابها سريعة. ومن الجدير بالذكر أن الآثار تحييد الخوف لوحظت فقط للاستجابة جفل دفاعية، ولكن لا لتقدير التهديد المتوقع ولا للتصرف الجلد. لا يتم الإبلاغ عن البيانات لتكييف الكهربي هنا كما الأنماط العامة للSCR لم تنحرف كثيرا عن التصنيفات المتوقع. في مجال البحوث تكييف الخوف البشري، مؤشرات متعددة من مشروط عن الاستجابة (على سبيل المثال، US-المتوقع، SCR، ص الإجفالesponse، اتساع حدقة العين، النشاط العصبي) وعادة ما يتم الحصول عليها لأسباب تتعلق عبر التحقق من صحة 48. ومع ذلك، هناك الآن أدلة مقنعة على أن هذه المستويات استجابة مختلفة لا تعمل بالضرورة في الحفل، وربما حتى تنأى عن بعضها البعض 3،27-32،34،37،49. لاحظ أن استجابة جفل هو رد الفعل الدفاعي التلقائي، التي potentiated ردا على CS مقترن مع الولايات المتحدة من التكافؤ سلبي ويمكن عموما لا يجب مراعاتها مع يو اس اس من التكافؤ محايد أو إيجابي 49،50 (على سبيل المثال، وتحفيز vibrotactile أو رد فعل مهمة الوقت). وبالتالي، التقوية من رد الفعل الدفاعي جفل هو مؤشر يمكن الاعتماد عليها ومحددة من مكره تكييف 34. في المقابل، يمكن أن يحدث تكييف SCR بغض النظر عن التكافؤ من الولايات المتحدة 49،50. وبالنظر إلى أن التكافؤ العاطفي للولايات المتحدة لا يعدل SCR، تكييف الكهربي هو مقياس غير محدد من الإثارة الاستباقية. ولذلك نعتقد أن SCR هو أقل الصورةuited كإجراء السلوكي في مجال البحوث تكييف مكره البشري. إذا كنا التكهن على ترجمة هذه النتائج في الممارسة السريرية، العديد من القضايا والقيود المحتملة إلى النظر فيها. أولا، يمكن التساؤل ما إذا كان التلاعب الدوائية من قبل نورأدريني بيتا مانع من الضروري حقا لتعطيل عملية إعادة الوحدة أو ما إذا كان إجراء السلوكية التي تهدف إلى التدخل في إعادة الوحدة تسفر عن تأثير تحييد مماثل. على الرغم من أن المعاملة دورة واحدة من جرعة منخفضة من بروبرانولول هو غير سام واضح، وهو الإجراء السلوكي تماما هو دائما الأفضل على التدخل الدوائي. هو في الواقع هناك طريقة بديلة حيث يتم تقديم التدريب الانقراض ضمن إطار من إعادة الوحدة 51. فشلت العديد من الدراسات ولكن لتكرار هذه النتائج الأصلية التي كتبها شيلر وآخرون. 29،52-54 ولكن انظر 55،56. وبالإضافة إلى هذه النتائج المتضاربة، وهوأن الآخرين الحد المحتمل للانقراض في إطار الإجراءات تنشيط يكون ذلك في الممارسة السريرية عموما لا تنطفئ استجابة الخوف في علاج التعرض للدورة واحدة. على سبيل المثال، والتعرض وهمي للمرضى الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة يأخذ عادة عشر جلسات قبل الخوف ينحسر 57. وهكذا، حتى الاعتراف عيوب واضحة من العلاج الدوائي بسيطة بالمقارنة إلى التدخل السلوكي تماما، ونحن نعتقد أن التلاعب نورأدريني من إعادة الوحدة الذاكرة ويبدو أن أكثر جدوى من الانقراض ضمن إطار إعادة الوحدة. والمسألة الثانية تتعلق الظروف المثلى لتحريك إعادة الوحدة الذاكرة. هناك أدلة متزايدة على أن آليات التوسط في التعبير السلوكي من الخوف وفصلها بشكل واضح من آليات التوسط في عملية إعادة الوحدة 31،32،58-62. على سبيل المثال، الدراسات على الحيوانات الأخيرة كشفت التفاضلية و r غير إجتماعيeceptors في اللوزة basolateral التوسط في التعبير، وزعزعة الاستقرار وإعادة الاستقرار للذكريات الخوف مكيفة سابقا 63،64. لا يتم فصلها تعبير السلوكي للذاكرة الخوف فقط من عمليات التوسط تنشيط الذاكرة (أي الوصول إلى أثر الذاكرة)، ويبدو أيضا عدم غنى عنها لإعادة الوحدة للتحدث 63. على هذا النحو، ويخشى التعبير خلال تنشيط الذاكرة ليست بالمعلومات حول ما إذا كان أثر الذاكرة يدخل مرحلة عطوب. وبالنظر إلى أن زعزعة الاستقرار الذاكرة هو شرط أساسي لنورأدريني بيتا مانع للتدخل في عملية إعادة الاستقرار، والسؤال المهم هو كيف يمكننا أن نستنتج الناجح زعزعة الاستقرار الذاكرة في الممارسة السريرية. وهناك مجموعة كبيرة من النتائج تشير إلى أن عاملا حاسما في إحداث إعادة الوحدة وترسيم إعادة الوحدة من أي ذاكرة أو استرجاع توطيد 40،65 ذاكرة الرواية هو درجة من الخطأ التنبؤ يسببها خلال ذاكرةاسترجاع أوري 31،32. ولكن بالنظر إلى أن أي معيار موضوعي هو متاح لتحديد درجة مثلى من خطأ التنبؤ في الممارسة السريرية، والنتائج المخبرية الحالية لا يمكن بسهولة أن تترجم إلى بروتوكولات العلاج. وهناك تحد آخر لترجمة الأدب علم الأعصاب في الممارسة السريرية يتعلق صحة البيئية للنموذج. بصورة رئيسية أظهرت الأدلة لتعطيل إعادة الوحدة في الحيوانات والبشر لجديدة نسبيا (يوم واحد القديمة) وبسيطة ذكريات الخوف (أي صدمة لهجة؛ صدمة الصورة). وليس من البديهي أن تعطيل إعادة الوحدة للشبكات الذاكرة القديمة، أقوى وأوسع نطاقا مثل في المرضى الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة هو فعالة كما أنه ثبت في المختبر لملقن تكييف الخوف. أيضا فيما يتعلق المتغير التابع فإنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت الملاحظات من الحيوان والدراسات المختبرية الإنسان التعميم على المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق. إعادة الخوفوحتى الآن أظهرت الآثار أساسا ducing للتعبير السلوكي للتكييف مكره (أي تجميد السلوك في القوارض أو دفاعي المنعكس جفل في البشر)، مع استثناء واحد فقط حيث أثبتنا أن أيضا مشاعر ذاتية الشدة تم تحييدها بشكل كبير من الحصار نورأدريني من ذاكرة إعادة الوحدة 37. قد تكون موضع تساؤل ما إذا كانت هذه الآثار على الحد من الخوف في المختبر تدل على تجارب نموذجية من الخوف وسلوك التهرب سمة من المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق. يجب البحث في المستقبل التحقيق في ما إذا كانت النتائج الحالية تعميم بالفعل إلى إبطال التصرفات، واحدة من أعراض المركزية من اضطرابات القلق. وخلاصة القول، على الرغم من أن إجراء تكييف مكره بافلوف هو أداة ممتازة لدراسة الآليات الأساسية للتعلم الخوف والذاكرة، ونحن لا يمكن بسهولة تحويل النتائج المعملية في الممارسة السريرية. الأفكار التي نحن حافي تم الحصول على الأمثل والحدود والشروط اللازمة لإعادة الوحدة الذاكرة ينبغي النظر فقط كنقطة انطلاق لتطوير العلاجات القائمة على إعادة الوحدة. من ناحية أخرى، أدى بحث واسعة النطاق على التدريب الانقراض في التدخلات التعرض القائم على الانقراض، والتي لا تزال تنتمي إلى العلاجات الأكثر فعالية لاضطرابات القلق واضطرابات أخرى ذات صلة. وبالنظر إلى أن الحصار نورأدريني من إعادة الوحدة الذاكرة يلقي بظلاله على تأثير مزيل القلق التعلم الانقراض، وتعطيل نقاط إعادة الوحدة إلى تدخل جديد واعد للحد من فعالية المخاوف المفرطة وغير عقلانية.

أدمغتنا مبرمجة للتعلم. وقد تم تجهيز البشر بشكل جيد مع القدرة على معرفة الأخطار المحتملة في الحياة وربما أكثر أهمية لتعلم تنبئ بالخطر. تكييف مكره بافلوف هو أداة ممتازة لدراسة الخوف النقابي التعلم ليس فقط في البشر ولكن أيضا عبر مجموعة واسعة من الكائنات 1،2. ويشمل هذا الإجراء تقديم حافز حميدة محايد من الناحية البيولوجية مشروط (CS، على سبيل المثال، نغمة أو صورة) مع التحفيز دون شروط الضارة أو ضارة (US)، وعادة صدمة كهربائية خفيفة. إذا يصبح CS مؤشرا موثوقا للولايات المتحدة، فإن CS تثير استجابات سلوكية مكيفة الأنواع نموذجي (على سبيل المثال، التجمد في الفئران وpotentiated المنعكس جفل في البشر)، والتي تصور بوصفها تعبيرا عن الخوف (انظر 3 للتعليق على هذا حرجة المصطلحات). لا يقتصر البحث تكييف مكره إضافة إلى فهم أفضل للالجزيئية والخلويةعمليات التعلم الخوف النقابي وذاكرة 4 ولكنه يوفر أيضا أساسا لفهم المسببات وبالطبع من اضطرابات القلق 5. على الرغم من أنه يحمل بالذكر أن اضطرابات القلق لا تؤدي بالضرورة من التجارب تكييف المباشرة مثل الأحداث المؤلمة. ويمكن أن يؤدي أيضا من الخوف تعلم الخبرات غير المباشرة أو غير المباشرة 6. ولكن بغض النظر عن التاريخ التعلم، والذاكرة الخوف النقابي تكمن في صميم اضطرابات القلق. وقد تكييف نموذج بافلوف لم تثبت فائدتها فقط في فهم أصل اضطرابات القلق، بل هو أيضا نموذج متعدية ممتازة لتطوير والعلاج مقدما لاضطرابات القلق 5. في المختبر الإجراءين درس الأكثر نطاق واسع للحد من الخوف وعلمت (1) الانقراض و (2) تعطيل إعادة الوحدة. على الرغم من التدريب الانقراض - أي المتكرر غير مدعوم إعادة التعرض لوCS 7،8 - هو تبدي دراسات استراتيجية فعالة مزيل القلق والحيوان وتكييف الخوف البشري موثوق أن استجابة الخوف مكيفة يمكن أن تعود بسهولة من خلال إعادة التعرض لunsignaled يو اس اس (أي إعادة)، وتغيير السياق (أي تجديد)، أو مرور الوقت (أي الشفاء التلقائي) 7،9،10. وقد تم بناء إجماع أن التعلم الانقراض لا يمحو الذاكرة الخوف الأصلي ولكن بدلا من ذلك يعكس تشكيل الذاكرة المثبطة جديدة. ونتيجة لذلك، وذاكرة الخوف قد تطفو على السطح مما أدى إلى عودة الخوف حتى بعد نجاح أصلا الخوف الانقراض. مصادر مختلفة من الانتكاس لا تزال تمثل تحديا كبيرا للممارسة السريرية. نهج بديل ليقلل من الخوف مشروط الاستجابة هو (إعادة) إجراء اكتشف مؤخرا من تعطيل إعادة الوحدة الذاكرة عن طريق وكلاء الدوائية. هذا الإجراء هو واعدة جدا كما أنه يقلل شرطا ليس فقطالخوف نيد يستجيب ولكن حتى يبدو لمحو ذاكرة الخوف النقابي، والتي قد حل المشكلة من الانتكاس في نهاية المطاف. تشير الذاكرة إعادة الوحدة إلى عملية من مرحلتين التي تنقل ذكريات الموحدة سابقا إلى عابر زعزعة استقرار دولة في استرجاع وتتطلب إعادة الاستقرار تعتمد على الوقت أن تستمر 14-18. النسخ الجيني، والبروتين والتوليف RNA ضرورية لهذا إعادة الاستقرار وتوفر فرصة سانحة لوكلاء بخلل يؤثر على ذاكرة الخوف. وقد تجلى فقدان الذاكرة خوفا المستفادة في الحيوانات عن طريق المخدرات (على سبيل المثال، anisomycin) التي تستهدف تخليق البروتين المطلوبة 14،19،20 أو الإفراج عن الناقلات العصبية 21،22. ويمكن أيضا أن بالانزعاج تخليق البروتين من قبل نورأدريني بروبرانولول حاصرات بيتا، التي من المفترض أن تمنع حفز النورادرينالين CREB الفسفرة 23-25. وقد أظهرت الخوف خفض آثار بروبرانولول فيالحيوانات والبشر 26-32. في سلسلة من الدراسات تكييف الخوف التمييزية، أثبتنا باستمرار أن بروبرانولول (40 ملغ) تدار قبل أو بعد تنشيط الذاكرة خفضت بشكل فعال مكيفة استجابة الخوف جفل ومنعت عودة الخوف في المشاركين صحي. دليل على المبدأ التصميم الأساسي المستخدمة في الدراسات تكييف الخوف الإنسان لدينا على تعطيل إعادة الوحدة ويشمل الاختبار على مراحل مختلفة عبر ثلاثة أيام متتالية مفصولة لا يقل عن 24 ساعة من أجل (1) دعم (إعادة) توحيد الذكريات و(2) السماح للعقار لغسل من قبل الاختبار. في يوم 1 - مرحلة اكتساب الخوف، ويتعرض المشاركون صحية لسلسلة من العروض الصورة. يقترن صورة واحدة التحفيز (CS1 +) بشكل متكرر مع التحفيز الكهربائي مكره (US)، مما أدى إلى اكتساب جمعية الخوف، في حين أن التحفيز صورة أخرى (CS2-) ويتبع أبدا من قبل الولايات المتحدة. في يوم 2 - مرحلة إعادة تنشيط الذاكرة، وإعادة التعرض لحافز مشروط غير المدعومة (CS1-) يؤدي عادة استجابة الخوف مكيفة. في هذه المرحلة، ونحن إدارة جهازيا 40 ملغ بروبرانولول حمض الهيدروكلوريك، وهو مستقبلات β-الأدرينالية التي تستهدف بشكل غير مباشر على تخليق البروتين المطلوبة لإعادة الوحدة 25. ونظرا للتركيزات البلازما الذروة من بروبرانولول 33، فإننا تدار جرعة فموية من بروبرانولول 90 دقيقة قبل إعادة تنشيط ذاكرة الخوف في أول تجاربنا. ومع ذلك، لاختبار أكثر الأمثل لإعادة الوحدة، ينبغي أن تدار وكيل بخلل بعد تنشيط الذاكرة. لذلك، في التجارب الأخيرة لدينا تدار بروبرانولول دائما بعد تنشيط الذاكرة مع نتائج مماثلة جدا. في اليوم 3 - مرحلة الاختبار، يتم اختبار الإبقاء على ذاكرة الخوف 24 ساعة بعد تدخل (أي أول اختبار اليوم محاكمة 3)، تليهاوالانقراض الداخلي ومشغلات الظرفية لاختبار لعودة الخوف (أي إعادة والتجديد، الشفاء التلقائي، إعادة اكتسابها السريع). لتحديد ما إذا كان تأثير بروبرانولول يتطلب استرجاع نشط في ذاكرة الخوف، وينبغي أن تدار الدواء إلى مجموعة مكيفة الخوف آخر دون تنشيط الذاكرة (أي حالة بروبرانولول عدم تفعيل) 27،28. استخدمنا التقوية من رد الفعل جفل كإجراء خوفا مشروط الاستجابة وعلى الانترنت الولايات تصنيفات المتوقع وذلك في مؤشر على التعلم الطوارئ. وينظر إلى التقوية من رد الفعل جفل بمثابة مؤشر محدد وموثوق بها من الخوف 34، subserved من قبل اللوزة 35. للانتزاع جفل الأكثر شيوعا التحفيز هو &quot;التحقيق فزع&quot;، والضوضاء الصاخبة التي قدمت من خلال سماعات الرأس خلال التحفيز أو في الفترة الفاصلة بين عرضين التحفيز (أي فترات intertrial) <suP&gt; 36. ردود جفل أقوى لضوضاء عالية خلال الخوف التحفيز (CS1 +) مكيفة بالمقارنة مع التحفيز التحكم (CS2-) يعكس حالة الخوف من المشاركين التي تسببها التحفيز يخشى (CS1 +). في سلسلة من 10 تجارب متتالية في عينات مستقلة 27-32،37-39 نحن تكرارها باستمرار لدينا الاكتشاف الأصلي حيث تعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف مانع بروبرانولول بيتا الأدرينالية حمض الهيدروكلوريك خفضت بشكل فعال منعكس جفل مكيفة ومنعت عودة الخوف 27 . ويلاحظ الملاحظات أن التعرض لالمعززات الأولية (أي إعادة)، تغيير في السياق (أي تجديد) أو بسيطة مرور الوقت (أي الشفاء التلقائي) لم تؤد إلى عودة ظهور الخوف مشروط الاستجابة كما عموما بعد التدريب الانقراض، ودعم التفوق من تعطيل إعادة الوحدة على التعلم الانقراض. وبالإضافة إلى هذهتقنيات الاسترجاع، لم تعلم إعادة اكتسابها لا تكشف عن أي وفورات للاستجابة الخوف تعلمت سابقا. وباختصار، تشير هذه النتائج إلى أن تعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف النقابي من قبل بروبرانولول خفضت بشكل فعال في التعبير العاطفي للذاكرة الخوف. وعلاوة على ذلك، نحن اختبار العديد من الحدود والشروط اللازمة لتعطيل إعادة الوحدة: (1) الدورة تنشيط الذاكرة تبدو مماثلة الإجرائية للتدريب الانقراض (أي التعرض غير المدعومة)، ولكن يجب أن تنطوي على محاكمات غير المدعومة أقل من التدريب الانقراض بسبب نورأدريني حاصرات بيتا (أي ، بروبرانولول) قد تتداخل أيضا مع تشكيل الذاكرة الانقراض بدلا من استهداف ذاكرة الخوف الأصلية 40،41. (2) استرجاع الذاكرة ليست كافية لإعادة الوحدة الذاكرة 18،31،42،43. بروبرانولول يخفض فقط الخوف مكيفة الاستجابة عندما كان هناك شيء يمكن تعلمه خلال sess استرجاعأيون 31،32. وهناك تناقض بين ما تم بالفعل تعلمت وماذا يمكن تعلمها على جلسة عمل استرجاع معين (أي خطأ التنبؤ) ويبدو أن يكون ضروريا لإحداث إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف النقابي 32. وتشير النتائج إلى أن وقوع خطأ في التوقع هو شرط ضروري لإعادة الوحدة وتوفر أداة مفيدة لتطوير وتحسين العلاجات القائمة على إعادة الوحدة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق.

<table><tbody><tr><td>2 computers with 4 screens</td><td>Dell</td><td>Optiplex 9010</td><td>Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Amplifier</td><td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>VSSRP98&amp;nbsp;</td><td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Physiological registration software. Record electromyography - EMG - activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 M&amp;Omega; and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1,000 Hz and used for data analysis.</td></tr><tr><td>MATLAB</td><td>MathWorks</td><td></td><td>Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 msec before probe onset to peak differences within 30 - 150 msec following probe onset and are recorded in microvolt.</td></tr><tr><td>Presentation</td><td>NeuroBehavioral Systems Inc. - USA</td><td></td><td>Stimulus presentation.</td></tr><tr><td>&lt;a href=&quot;http://digitimer.com/products/clinical-neurophysiology/ds7aah-psarp-peripheral-stimulators/&quot; target=&quot;_blank&quot;&gt;Constant current stimulator&lt;/a&gt;</td><td><a href="http://www.digitimer.com" target="_blank"><img src="/img/new_window.png" /> Digitimer Ltd.</a></td><td>&lt;a href=&quot;http://digitimer.com/products/clinical-neurophysiology/ds7aah-psarp-peripheral-stimulators/ds7a-ds7ah-hv-constant-current-stimulator-clinical-product/&quot; target=&quot;_blank&quot;&gt;DS7A&lt;/a&gt;</td><td>Generates electrical stimulation</td></tr><tr><td>Shock electrodes</td><td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Ag electrodes of 20 mm x 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.</td></tr><tr><td>Headphones</td><td>Sennheiser Electronic GmbH &amp;amp; CO - Germany</td><td>HD 25-1 II</td><td>Presentation of startle probse and background noises.</td></tr><tr><td>EMG electrodes</td><td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.</td></tr><tr><td>Double-sided adhesive collars</td><td>MedCaT - the Netherlands</td><td>848125</td><td>13 mm x 5 mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.</td></tr><tr><td>Conductive gel</td><td>Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA&amp;nbsp;</td><td>224.550.011</td><td>Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.</td></tr><tr><td>Alcohol swabs&amp;nbsp;</td><td>Sanadep 0.5% - Microtek Medical - the Netherlands</td><td>3053800</td><td>For cleaning the skin of the participant.</td></tr><tr><td colspan="4">[header]</td></tr><tr><td>Sphygmomanometer</td><td>Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands</td><td>M4-I HEM-752-E</td><td>Measuring blood pressures and heart rate.</td></tr><tr><td>Cotton salivettes</td><td>Sarstedt - Germany</td><td>511.534</td><td>Obtaining salivary samples.</td></tr><tr><td>Curved tip syringe</td><td>Monoject - Covidien - USA</td><td>412</td><td>Applies gel to EMG and shock electrodes.</td></tr><tr><td>Propranolol HCl - 40 mg and placebo pills&amp;nbsp;</td><td>Huygens Apotheek - the Netherlands</td><td></td><td>Pills should be identical in exterior.</td></tr></tbody></table>

disrupting reconsolidation of fear memory in humans by a noradrenergic &#946;-blocker

التصميم الأساسي المستخدمة في الدراسات تكييف الخوف الإنسان لدينا على تعطيل إعادة الوحدة ويشمل الاختبار على مراحل مختلفة عبر ثلاثة أيام متتالية. في يوم 1 - مرحلة اكتساب الخوف، ويتعرض المشاركون صحية لسلسلة من العروض الصورة. يقترن صورة واحدة التحفيز (CS1 +) بشكل متكرر مع التحفيز الكهربائي مكره (US)، مما أدى إلى اكتساب جمعية الخوف، في حين أن آخر التحفيز الصورة (CS2-) ويتبع أبدا من قبل الولايات المتحدة. في يوم 2 - مرحلة إعادة تنشيط الذاكرة، ويتم إعادة تتعرض-بالمشاركين في التحفيز مكيفة دون الولايات المتحدة (CS1-)، والذي يؤدي عادة استجابة الخوف مكيفة. بعد تنشيط الذاكرة نحن إدارة جرعة فموية من 40 ملغ من حمض الهيدروكلوريك بروبرانولول، ومستقبلات β-الأدرينالية التي تستهدف بشكل غير مباشر على تخليق البروتين المطلوبة لإعادة الوحدة عن طريق تثبيط حفز النورادرينالين CREB الفسفرة. في اليوم 3 - مرحلة الاختبار، عمرة أخرى تتعرض articipants إلى محفزات مشروطة غير المدعومة (CS1- وCS2-) من أجل قياس تأثير خفض الخوف من التلاعب. ويتبع هذا الاختبار الاحتفاظ من قبل إجراء الانقراض وتقديم محفزات الظرفية لاختبار لعودة الخوف. يتم قياس التقوية للعين وميض المنعكس جفل وذلك في مؤشر خوفا مشروط يستجيب. يتم قياس المعرفة التقريرية للجمعية الخوف من خلال الانترنت الولايات تصنيفات المتوقع خلال كل عرض تقديمي CS. وعلى النقيض من التعلم الانقراض، وتعطيل إعادة الوحدة تستهدف ذاكرة الخوف الأصلية وبالتالي منع عودة الخوف. على الرغم من أن التطبيقات السريرية لا تزال في مهدها، وتعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف يبدو أن هناك تقنية جديدة واعدة مع احتمال أن المثابرة كبح التعبير عن ذاكرة الخوف في المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق والاضطرابات النفسية الأخرى.

التلاعب الاختيار بروبرانولول: خلافا لحبوب منع الحمل الوهمي، فإن كلا من الانقباضي والانبساطي BP فضلا عن اللعابية ألفا الأميليز يجب أن تنخفض 90 دقيقة بعد تناول بروبرانولول خلال تنشيط الذاكرة، مما يدل على أن التلاعب المخدرات تمارس تأثيرها الفسيولوجي المقصود. BP واللعابية ألفا الأميليز يجب أن تعود مرة أخرى إلى مستويات خط الأساس في اختبار في اليوم 3. الولايات المتحدة المتوقع تصنيفات: مع البروتوكول الحالي قد لا يتوقع أي آثار للعلاج بروبرانولول على تصنيفات المتوقع في الولايات المتحدة. بغض النظر عن العلاج الدوائي، يجب أن الفرق الولايات المتحدة تصنيفات المتوقع زيادة خلال اكتساب الخوف وتنخفض خلال الانقراض تعلم 48 ساعة في وقت لاحق. وعلاوة على ذلك من المتوقع أن يؤدي إلى عودة تصنيفات التفاضلي المتوقع (الشكل 1A-C) عرض يو اس اس unsignaled. <strاونج&gt; شرطا أساسيا لإعادة الوحدة: من أجل تحريك عملية إعادة الوحدة، يجب أولا أن زعزعت استقرار التتبع ذاكرة كشرط ضروري للمرحلة إعادة الاستقرار. للذاكرة الخوف زعزعة الاستقرار، وهو توقع من تهديد في لحظة تنشيط (أي سليمة المتوقع CS1-US) ضروري 31 وإن لم يكن كافيا. السعي على فكرة أن وظيفة إعادة الوحدة هي تحديث التتبع الذاكرة لبيئة دائمة التغير، ينبغي إعادة تنشيط الذاكرة أيضا ينطوي على خطأ التنبؤ (PE: عدم تطابق بين ما هو متوقع وما يحدث في الواقع). وبالنظر إلى أن هذا التقييم المتوقع الولايات المتحدة لا تزال تتأثر التلاعب بروبرانولول، والتغيرات في توقعات تهديد من اكتساب لاختبار (PE) قد تكون بمثابة مؤشر مستقل لزعزعة الاستقرار الذاكرة (انظر 32 لمزيد من التفاصيل). ولكن فقط عندما يتبع تنشيط الذاكرة التعلم مقارب، هذه التغييرات في تهديد توقع أماهذ ملاحظتها. في حالة عززت جزئيا التعلم غير مقارب، والتحول في التهديد المتوقع وليس من الضروري لزعزعة الاستقرار الذاكرة. وبالتالي يجوز للمحاكمة استرجاع أيضا يؤدي إعادة الوحدة دون تغيير في المتوقع بعد التعلم غير مقارب. باغت الخوف الاستجابة: ويتجلى اكتساب الخوف ناجح في يوم 1 زيادة في الخوف جفل التفاضلي الاستجابة (أي CS1 مقابل CS2) من أول من المحاكمة الأخيرة من الاستحواذ (الشكل 1D-F). يشير العالي الخوف جفل الرد على الحوافز التي اقترن سابقا مع الصدمة (CS1) مقارنة الضوضاء وحدها خلال تنشيط الذاكرة في يوم 2 كذلك أن ذاكرة الخوف هو موحد بشكل جيد. خلال مرحلة الاختبار في يوم 3 قد تتوقع الخوف جفل سليمة الاستجابة في المجموعة الثانية: باغت الاستجابة لCS1 ينبغي أن تكون ح<html> igher مقارنة CS2 في بداية الاختبار. التدريب الانقراض في وقت لاحق يقلل من جفل التفاضلي الاستجابة (أي CS1 مقابل. CS2). وعلاوة على ذلك العرض من يو اس اس unsignaled ينبغي أن يؤدي إلى عودة الخوف الاستجابة لCS1 مقارنة CS2 (1D الشكل). وخلافا لحبوب منع الحمل الوهمي، من المتوقع أن يؤدي إلى القضاء على الخوف التفاضلي جفل الاستجابة (أي CS1 مقابل CS2) في بداية مرحلة الاختبار في اليوم 3. إدارة بروبرانولول حمض الهيدروكلوريك وعلاوة على ذلك قد تتوقع أن حاملة الطائرات unsignaled لن استرداد الخوف جفل الاستجابة (الشكل 1E). ملاحظة يجب أن لا يكون هذا بروبرانولول أي آثار الحد من الخوف عندما يدار حبوب منع الحمل دون تنشيط الذاكرة في يوم 2 (الشكل 1F). إعادة 1 &quot;SRC =&quot; / الملفات / ftp_upload / 52151 / 52151fig1highres.jpg &quot;العرض =&quot; 700px &quot;/&gt; الشكل 1. تصنيفات الولايات المتحدة المتوقع للمحاكمات CS1 وCS2 وباغت استجابات الخوف إلى CS1، CS2 والضوضاء وحدها (NA) المحاكمات خلال الاستحواذ، تنشيط الذاكرة، وانقراض واختبار للهمي (A، D)، بروبرانولول (B، E)، وبروبرانولول تنشيط تشرين (C، F) مجموعة R-CS1 -.. ويشير إلى محاكمة تنشيط غير المدعومة <a href="https://www-jove-com.bdigitaluss.remotexs.co/files/ftp_upload/52151/52151fig1large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic ÃŽÂ²-Blocker at JoVE.com

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic &#946;-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

تعطيل إعادة الوحدة من الخوف الذاكرة في البشر من قبل نورأدريني β-مانع

The basic design used in our human fear-conditioning studies on disrupting reconsolidation includes testing over different phases across three consecutive ...

disrupting-reconsolidation-fear-memory-humans-noradrenergic

Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Behavior

22.8K Views.  University of Amsterdam. Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding. 

Video: Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic β-Blocker

Trace Fear Conditioning in Mice

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings between a neutral stimulus and an unconditioned stimulus. There is a 20 sec trace period that separates each conditioning trial. On the following day freezing is measured during presentation of the conditioned stimulus (CS) and trace period. On the third day there is an 8 min test to measure contextual memory. The representative results are from mice that were presented with the aversive unconditioned stimulus (shock) compared to mice that received the tone presentations without the unconditioned stimulus. Trace fear conditioning has been successfully used to detect subtle learning and memory deficits and enhancements in mice that are not found with other fear conditioning methods. This type of fear conditioning is believed to be dependent upon connections between the medial prefrontal cortex and the hippocampus. One current controversy is whether this method is believed to be amygdala-independent. Therefore, other fear conditioning testing is needed to examine amygdala-dependent learning and memory effects, such as through the delay fear conditioning.

In the following experiment we describe a protocol for trace fear conditioning in mice. This type of associative memory includes a trace period that separates the neutral stimulus and the unconditioned stimulus.

تتبع تكييف الخوف في الفئران

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings ...

Protocol for Studying Extinction of Conditioned Fear in Naturally Cycling Female Rats

Extinction of conditioned fear has been extensively studied in male rodents. Recently, there have been an increasing number of studies indicating that neural mechanisms for certain behavioral tasks and response behaviors are different in females and males. Using females in research studies can represent a challenge because of the variation of gonadal hormones during their estrous cycle. This protocol describes well-established procedures that are useful in investigating the role of estrogen in fear extinction memory consolidation in female rats. Phase of the estrous cycle and exogenous estrogen administration prior to extinction training can influence extinction recall 24 hr later. The vaginal swabbing technique for estrous phase identification described here aids the examination and manipulation of naturally cycling gonadal hormones. The use of this basic rodent model may further delineate the mechanisms by which estrogen can modulate fear extinction memory in females.

Gonadal hormones such as estrogen modulate memory formation in a number of experimental paradigms including fear extinction memory. This protocol describes a set of methods for investigating the influence of gonadal hormones specifically during extinction in naturally cycling females, including estrous cycle monitoring and exogenous estrogen administration.

بروتوكول لدراسة الانقراض من الخوف مشروطة في ركوب الدراجات وبطبيعة الحال إناث الفئران

Extinction of conditioned fear has been extensively studied in male rodents. Recently, there have been an increasing number of studies indicating that ...

Quantifying Cognitive Decrements Caused by Cranial Radiotherapy

With the exception of survival, cognitive impairment stemming from the clinical management of cancer is a major factor dictating therapeutic outcome. For many patients afflicted with CNS and non-CNS malignancies, radiotherapy and chemotherapy offer the best options for disease control. These treatments however come at a cost, and nearly all cancer survivors (~11 million in the US alone as of 2006) incur some risk for developing cognitive dysfunction, with the most severe cases found in patients subjected to cranial radiotherapy (~200,000/yr) for the control of primary and metastatic brain tumors1. Particularly problematic are pediatric cases, whose long-term survival plagued with marked cognitive decrements results in significant socioeconomic burdens2. To date, there are still no satisfactory solutions to this significant clinical problem.
We have addressed this serious health concern using transplanted stem cells to combat radiation-induced cognitive decline in athymic rats subjected to cranial irradiation3. Details of the stereotaxic irradiation and the in vitro culturing and transplantation of human neural stem cells (hNSCs) can be found in our companion paper (Acharya et al., JoVE reference). Following irradiation and transplantation surgery, rats are then assessed for changes in cognition, grafted cell survival and expression of differentiation-specific markers 1 and 4-months after irradiation. To critically evaluate the success or failure of any potential intervention designed to ameliorate radiation-induced cognitive sequelae, a rigorous series of quantitative cognitive tasks must be performed. To accomplish this, we subject our animals to a suite of cognitive testing paradigms including novel place recognition, water maze, elevated plus maze and fear conditioning, in order to quantify hippocampal and non-hippocampal learning and memory. We have demonstrated the utility of these tests for quantifying specific types of cognitive decrements in irradiated animals, and used them to show that animals engrafted with hNSCs exhibit significant improvements in cognitive function3.
The cognitive benefits derived from engrafted human stem cells suggest that similar strategies may one day provide much needed clinical recourse to cancer survivors suffering from impaired cognition. Accordingly, we have provided written and visual documentation of the critical steps used in our cognitive testing paradigms to facilitate the translation of our promising results into the clinic.

Cognitive impairment resulting from the radiotherapeutic management of brain tumors represents a clinically intractable condition that adversely impacts quality of life. The capability to critically evaluate potential interventions for ameliorating radiation-induced cognitive decrements ultimately depends on the capability to undertake rigorous quantitative assessments of cognition.

قياس المعرفي التناقصات التي تحدثها العلاج الإشعاعي القحف

With the exception of survival, cognitive impairment stemming from the clinical management of cancer is a major factor dictating therapeutic outcome. For ...

Medicine

Vagus Nerve Stimulation as a Tool to Induce Plasticity in Pathways Relevant for Extinction Learning

Extinction describes the process of attenuating behavioral responses to neutral stimuli when they no longer provide the reinforcement that has been maintaining the behavior. There is close correspondence between fear and human anxiety, and therefore studies of extinction learning might provide insight into the biological nature of anxiety-related disorders such as post-traumatic stress disorder, and they might help to develop strategies to treat them. Preclinical research aims to aid extinction learning and to induce targeted plasticity in extinction circuits to consolidate the newly formed memory. Vagus nerve stimulation (VNS) is a powerful approach that provides tight temporal and circuit-specific release of neurotransmitters, resulting in modulation of neuronal networks engaged in an ongoing task. VNS enhances memory consolidation in both rats and humans, and pairing VNS with exposure to conditioned cues enhances the consolidation of extinction learning in rats. Here, we provide a detailed protocol for the preparation of custom-made parts and the surgical procedures required for VNS in rats. Using this protocol we show how VNS can facilitate the extinction of conditioned fear responses in an auditory fear conditioning task. In addition, we provide evidence that VNS modulates synaptic plasticity in the pathway between the infralimbic (IL) medial prefrontal cortex and the basolateral complex of the amygdala (BLA), which is involved in the expression and modulation of extinction memory.

Vagus nerve stimulation (VNS) has emerged as a tool to induce targeted synaptic plasticity in the forebrain to modify a range of behaviors. This protocol describes how to implement VNS to facilitate the consolidation of fear extinction memory.

تحفيز العصب المبهم كأداة للحث على اللدونة في مسارات ذات الصلة من أجل التعلم الانقراض

Extinction describes the process of attenuating behavioral responses to neutral stimuli when they no longer provide the reinforcement that has been ...

Investigating the Neural Mechanisms of Aware and Unaware Fear Memory with fMRI

Pavlovian fear conditioning is often used in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) in humans to investigate the neural substrates of associative learning 1-5. In these studies, it is important to provide behavioral evidence of conditioning to verify that differences in brain activity are learning-related and correlated with human behavior. 
Fear conditioning studies often monitor autonomic responses (e.g. skin conductance response; SCR) as an index of learning and memory 6-8. In addition, other behavioral measures can provide valuable information about the learning process and/or other cognitive functions that influence conditioning. For example, the impact unconditioned stimulus (UCS) expectancies have on the expression of the conditioned response (CR) and unconditioned response (UCR) has been a topic of interest in several recent studies 9-14. SCR and UCS expectancy measures have recently been used in conjunction with fMRI to investigate the neural substrates of aware and unaware fear learning and memory processes 15. Although these cognitive processes can be evaluated to some degree following the conditioning session, post-conditioning assessments cannot measure expectations on a trial-to-trial basis and are susceptible to interference and forgetting, as well as other factors that may distort results 16,17 .
Monitoring autonomic and behavioral responses simultaneously with fMRI provides a mechanism by which the neural substrates that mediate complex relationships between cognitive processes and behavioral/autonomic responses can be assessed. However, monitoring autonomic and behavioral responses in the MRI environment poses a number of practical problems. Specifically, 1) standard behavioral and physiological monitoring equipment is constructed of ferrous material that cannot be safely used near the MRI scanner, 2) when this equipment is placed outside of the MRI scanning chamber, the cables projecting to the subject can carry RF noise that produces artifacts in brain images, 3) artifacts can be produced within the skin conductance signal by switching gradients during scanning, 4) the fMRI signal produced by the motor demands of behavioral responses may need to be distinguished from activity related to the cognitive processes of interest. Each of these issues can be resolved with modifications to the setup of physiological monitoring equipment and additional data analysis procedures. Here we present a methodology to simultaneously monitor autonomic and behavioral responses during fMRI, and demonstrate the use of these methods to investigate aware and unaware memory processes during fear conditioning.

A methodology to investigate the neural mechanisms that support aware and unaware memory processes during fear conditioning is described. This method monitors blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging, skin conductance response, and unconditioned stimulus expectancy during Pavlovian fear conditioning to assess the neural correlates of distinct memory processes.

التحقيق في الآليات العصبية للذاكرة الخوف وغير مدركين إدراكا مع الرنين المغناطيسي الوظيفي

Pavlovian fear conditioning is often used in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) in humans to investigate the neural substrates ...

Neuroscience

Extinction Training During the Reconsolidation Window Prevents Recovery of Fear

Fear is maladaptive when it persists long after circumstances have become safe. It is therefore crucial to develop an approach that persistently prevents the return of fear. Pavlovian fear-conditioning paradigms are commonly employed to create a controlled, novel fear association in the laboratory. After pairing an innocuous stimulus (conditioned stimulus, CS) with an aversive outcome (unconditioned stimulus, US) we can elicit a fear response (conditioned response, or CR) by presenting just the stimulus alone1,2 . Once fear is acquired, it can be diminished using extinction training, whereby the conditioned stimulus is repeatedly presented without the aversive outcome until fear is no longer expressed3. This inhibitory learning creates a new, safe representation for the CS, which competes for expression with the original fear memory4. Although extinction is effective at inhibiting fear, it is not permanent. Fear can spontaneously recover with the passage of time. Exposure to stress or returning to the context of initial learning can also cause fear to resurface3,4.
Our protocol addresses the transient nature of extinction by targeting the reconsolidation window to modify emotional memory in a more permanent manner. Ample evidence suggests that reactivating a consolidated memory returns it to a labile state, during which the memory is again susceptible to interference5-9. This window of opportunity appears to open shortly after reactivation and close approximately 6hrs later5,11,16, although this may vary depending on the strength and age of the memory15. By allowing new information to incorporate into the original memory trace, this memory may be updated as it reconsolidates10,11. Studies involving non-human animals have successfully blocked the expression of fear memory by introducing pharmacological manipulations within the reconsolidation window, however, most agents used are either toxic to humans or show equivocal effects when used in human studies12-14. Our protocol addresses these challenges by offering an effective, yet non-invasive, behavioral manipulation that is safe for humans.
By prompting fear memory retrieval prior to extinction, we essentially trigger the reconsolidation process, allowing new safety information (i.e., extinction) to be incorporated while the fear memory is still susceptible to interference. A recent study employing this behavioral manipulation in rats has successfully blocked fear memory using these temporal parameters11. Additional studies in humans have demonstrated that introducing new information after the retrieval of previously consolidated motor16, episodic17, or declarative18 memories leads to interference with the original memory trace14. We outline below a novel protocol used to block fear recovery in humans.

Conditioned fear can be diminished through an inhibitory process called extinction, but can resurface under conditions such as the passage of time or exposure to stress. Our protocol presents a novel way of preventing fear recovery by introducing extinction during the reconsolidation window (the re-storage phase of a reactivated memory).

التدريب الانقراض خلال فترة الانتقالات إعادة الوحدة يمنع استرداد الخوف

Fear is maladaptive when it persists long after circumstances have become safe. It is therefore crucial to develop an approach that persistently prevents ...

Stress-Enhanced Fear Learning, a Robust Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD). To understand the biological mechanisms of fear dysregulation in PTSD, it is important to start with a valid animal model of the disorder. This protocol describes the methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of PTSD, in both rats and mice. SEFL was developed to recapitulate critical aspects of PTSD, including long-term sensitization of fear learning caused by an acute stressor. SEFL uses aspects of Pavlovian fear conditioning but produces a distinct and robust sensitized fear response far greater than normal conditional fear responses. The trauma procedure involves placing a rodent in a conditioning chamber and administering 15 unsignaled shocks randomly distributed over 90 minutes (for rat experiments; for mouse experiments, 10 unsignaled shocks randomly distributed over 60 minutes are used). On day 2, rodents are placed in a novel conditioning context where they receive a single shock; then, on day 3 they are placed back in the same context as on day 2 and tested for changes in freezing levels. Rodents that previously received the trauma display enhanced levels of freezing on the test day compared to those that received no shocks on the first day. Thus, with this model, a single highly stressful experience (the trauma) produces extreme fear of the stimuli associated with the traumatic event.

Here we describe the detailed methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of post-traumatic stress disorder, in both rats and mice. The model utilizes aspects of Pavlovian fear conditioning and freezing as an index of enhanced fear in rodents.

الخوف الإجهاد--تعزيز التعلم، نموذج القوارض قوية من اضطراب الإجهاد اللاحق للصدمة النفسية

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders ...

Fear Incubation Using an Extended Fear-Conditioning Protocol for Rats

Emotional memory has been primarily studied with fear-conditioning paradigms. Fear conditioning is a form of learning through which individuals learn the relationships between aversive events and otherwise neutral stimuli. The most-widely utilized procedures for studying emotional memories entail fear conditioning in rats. In these tasks, the unconditioned stimulus (US) is a footshock presented once or several times across single or several sessions, and the conditioned response (CR) is freezing. In a version of these procedures, called cued fear conditioning, a tone (conditioned stimulus, CS) is paired with footshocks (US) during the training phase. During the first test, animals are exposed to the same context in which training took place, and freezing responses are tested in the absence of footshocks and tones (i.e., a context test). During the second test, freezing is measured when the context is changed (e.g., by manipulating the smell and walls of the experimental chamber) and the tone is presented in the absence of footshocks (i.e., a cue test). Most cued fear conditioning procedures entail few tone-shock pairings (e.g., 1-3 trials in a single session). There is a growing interest in less common versions involving an extensive number of pairings (i.e., overtraining) related to the long-lasting effect called fear incubation (i.e., fear responses increase over time without further exposure to aversive events or conditioned stimuli). Extended fear-conditioning tasks have been key to the understanding of fear incubation&#8217;s behavioral and neurobiological aspects, including its relationship with other psychological phenomena (e.g., post-traumatic stress disorder). Here, we describe an extended fear-conditioning protocol that produces overtraining and fear incubation in rats. This protocol entails a single training session with 25 tone-shock pairings (i.e., overtraining) and a comparison of conditioned freezing responses during context and cue tests 48 h (short-term) and 6 weeks (long-term) after training.

We describe an extended fear-conditioning protocol that produces overtraining and fear incubation in rats. This protocol entails a single training session with 25 tone-shock pairings (i.e., overtraining) and a comparison of conditioned freezing responses during context and cue tests 48 h (short-term) and 6 weeks (long-term) after training.

حضانة الخوف باستخدام بروتوكول تكييف الخوف الموسعة للفئران

Emotional memory has been primarily studied with fear-conditioning paradigms. Fear conditioning is a form of learning through which individuals learn the ...

A Novel Pavlovian Fear Conditioning Paradigm to Study Freezing and Flight Behavior

Fear- and anxiety-related behaviors significantly contribute to an organism&#8217;s survival. However, exaggerated defensive responses to perceived threat are characteristic of various anxiety disorders, which are the most prevalent form of mental illness in the United States. Discovering the neurobiological mechanisms responsible for defensive behaviors will aid in the development of novel therapeutic interventions. Pavlovian fear conditioning is a widely used laboratory paradigm to study fear-related learning and memory. A major limitation of traditional Pavlovian fear conditioning paradigms is that freezing is the only defensive behavior monitored. We recently developed a modified Pavlovian fear conditioning paradigm that allows us to study both conditioned freezing and flight (also known as escape) behavior within individual subjects. This model employs higher intensity footshocks and a greater number of pairings between the conditioned stimulus and unconditioned stimulus. Additionally, this conditioned flight paradigm utilizes serial presentation of pure tone and white noise auditory stimuli as the conditioned stimulus. Following conditioning in this paradigm, mice exhibit freezing behavior in response to the tone stimulus, and flight responses during the white noise. This conditioning model can be applied to the study of rapid and flexible transitions between behavioral responses necessary for survival.

Defensive behavioral responses are contingent upon threat intensity, proximity, and context of exposure. Based on these factors, we developed a classical conditioning paradigm that elicits clear transitions between conditioned freezing and flight behavior within individual subjects. This model is crucial for the understanding the pathologies involved in anxiety, panic, and post-traumatic stress disorders.

رواية بافلوفيان الخوف تكييف نموذج لدراسة تجميد وسلوك الطيران

Fear- and anxiety-related behaviors significantly contribute to an organism&#8217;s survival. However, exaggerated defensive responses to perceived threat ...

An Inescapable Cat Odor Exposure Protocol for Studying Innate and Contextual Threat Conditioning in Rats

Animals respond to threatening situations by exhibiting a number of defensive behaviors, including avoidance, freezing, and risk assessment. An animal model with an ethological approach offers a deeper insight into the biological mechanisms underlying threat responses. This paper describes a methodology to measure defensive behaviors toward both innate and learned aversive stimuli in rats. Animals were individually exposed to predator odor in an inescapable chamber to elicit a measurable, sustained, defensive state. The experimental design involved placing a rat in a familiar chamber for 10 min followed by exposure to cat odor for another 10 min in the same context. The next day, the rats were re-exposed for 10 min to the same context chamber where cat odor exposure occurred. Sessions were video-recorded and defensive behaviors were assessed on both days. 
The behavioral test was coupled with reversible functional inactivation and c-Fos immunohistochemistry techniques to determine the role of the interoceptive cortex in threat responses. Rats exposed to cat odor on the first day and re-exposed to the context chamber on the second day displayed higher levels of defensive behaviors, and that cat odor elicited a robust increase in the neural activity of the interoceptive cortex. Moreover, muscimol inactivation of the interoceptive cortex reduced the expression of defensive behaviors in response to cat odor and impaired contextual threat memory. These results show that this behavioral assay is a useful tool for studying neural mechanisms of defensive behaviors and may offer insight into mechanisms that mediate fear in humans and its related disorders.

Cat skin/fur odor exposure provides a reliable method to investigate neural circuits and mechanisms of defensive responses in rodents and may offer insight into mechanisms that mediate fear in humans. Here, we describe a protocol for investigating the role of the interoceptive cortex in threat responses in rats.

Animals respond to threatening situations by exhibiting a number of defensive behaviors, including avoidance, freezing, and risk assessment. An animal ...